Mecanismos de Resistencia a Antifúngicos

Los mecanismos de resistencia a antifúngicos son las estrategias moleculares y celulares mediante las cuales los hongos evaden la actividad de los fármacos antifúngicos. Dado que las principales clases de antifúngicos actúan sobre un pequeño conjunto de dianas conservadas —el ergosterol y su biosíntesis, la glucano sintasa de la pared celular fúngica y la síntesis de ácidos nucleicos—, la resistencia suele surgir al alterar esas dianas, aumentar su producción o bombear el fármaco fuera de la célula.

Definition

Los mecanismos de resistencia a los antifúngicos son los cambios hereditarios o adaptativos —incluyendo la mutación de la enzima diana, la sobreexpresión de la diana, el eflujo de fármacos y la tolerancia asociada a biopelículas— que reducen la susceptibilidad de los hongos a los agentes antifúngicos.

Scope

Este tema explica las principales vías bioquímicas y genéticas de la resistencia a los antifúngicos, organizadas por clase de fármaco, y cómo se relacionan con el limitado arsenal antifúngico. Es una referencia de microbiología centrada en los mecanismos. Un nodo redactado por separado sobre los mecanismos de resistencia a los antifúngicos dentro del subcampo de la micología se enlaza como vecino; esta entrada enmarca los mismos mecanismos dentro del área de la resistencia antimicrobiana.

Core questions

• ¿Cómo cada clase principal de antifúngicos se vuelve susceptible a la resistencia?
• ¿Por qué la alteración de la diana, la sobreexpresión de la diana y el eflujo se repiten como temas en todas las clases de fármacos?
• ¿Cuál es la diferencia entre resistencia, tolerancia y persistencia en hongos?

Key concepts

• Mutación y sobreexpresión de la diana ERG11/Cyp51 (azoles)
• Bombas de eflujo de fármacos (transportadores ABC y MFS)
• Mutaciones en el gen FKS (equinocandinas)
• Contenido reducido de ergosterol (polienos)
• Pérdida de la activación o captación de flucitosina
• Tolerancia asociada a biopelículas
• Resistencia cruzada y multirresistencia
• Selección ambiental de la resistencia

Mechanisms

En el caso de los azoles, la resistencia surge principalmente a través de mutaciones puntuales y la sobreexpresión de ERG11 (que codifica la lanosterol 14-alfa-desmetilasa diana, Cyp51), junto con la regulación al alza de los transportadores de eflujo ABC y MFS que disminuyen los niveles intracelulares del fármaco (Perlin 2017). Para las equinocandinas, la resistencia está impulsada por mutaciones en los genes FKS1/FKS2 que codifican la diana beta-1,3-glucano sintasa. La resistencia a los polienos es comparativamente rara y se asocia con un ergosterol reducido o alterado en la membrana, el esterol de unión a polienos. La resistencia a la flucitosina se produce tras la pérdida de las enzimas que captan o activan el fármaco. Las biopelículas añaden una capa de tolerancia fenotípica independiente de estos cambios genéticos. En Aspergillus fumigatus, las mutaciones características de Cyp51A vinculadas a la exposición ambiental a azoles ilustran cómo la selección fuera de la clínica puede moldear la resistencia clínica (Verweij 2016; Fisher 2018).

Clinical relevance

La comprensión de los mecanismos de resistencia sustenta las pruebas de susceptibilidad, la vigilancia y la interpretación de las guías de tratamiento, ya que el mecanismo presente determina qué clases de fármacos permanecen activas (Patterson 2016; Perlin 2017). Esta entrada explica esos mecanismos como referencia; no proporciona dosificación ni consejos de tratamiento individualizado.

Epidemiology

El impacto clínico de estos mecanismos es más visible en Aspergillus fumigatus resistente a azoles y en la resistencia a equinocandinas y azoles entre las especies de Candida, reconociéndose la exposición ambiental a azoles como un factor impulsor de la infección por mohos resistentes (Fisher 2018; Verweij 2016). La limitada cartera de clases de antifúngicos hace que cada mecanismo de resistencia sea desproporcionadamente trascendente (Roemer 2014).

History

A medida que los triazoles y, posteriormente, las equinocandinas entraron en uso clínico, la base molecular de la resistencia a cada clase se fue definiendo progresivamente —mutaciones en la diana y eflujo para los azoles, mutaciones en FKS para las equinocandinas— y el descubrimiento de la resistencia a azoles seleccionada ambientalmente en Aspergillus fumigatus redefinió la resistencia a los antifúngicos como un problema de Una Salud (Verweij 2016; Fisher 2018).

Debates

¿El uso ambiental de azoles selecciona mecanismos de resistencia clínicamente importantes?

La resistencia a azoles mediada por Cyp51A en Aspergillus fumigatus se ha relacionado con los fungicidas azólicos agrícolas, lo que ha generado debate sobre cuánto de la selección ambiental, en contraposición a la selección en el huésped durante la terapia, explica la resistencia clínica.

Key figures

• David S. Perlin
• Paul E. Verweij
• Matthew C. Fisher
• Damian J. Krysan

Seminal works

• perlin-2017
• fisher-2018
• roemer-2014

Frequently asked questions

¿Cuál es el mecanismo más común de resistencia a los azoles en hongos?

La resistencia a los azoles se debe más comúnmente a mutaciones y a la sobreexpresión de la enzima diana ERG11/Cyp51, junto con un mayor eflujo del fármaco, lo que en conjunto reduce la eficacia con la que el fármaco inhibe la síntesis de ergosterol.

¿En qué se diferencia este nodo del nodo de micología con un nombre similar?

Un nodo separado sobre mecanismos de resistencia a los antifúngicos se encuentra dentro del subcampo de la micología; este nodo cubre los mismos mecanismos, pero se sitúa dentro del área de la resistencia antimicrobiana y se enlaza a él como vecino en lugar de duplicarlo.