Mecanismos de Resistencia a Antifúngicos

Los mecanismos de resistencia a antifúngicos son las estrategias moleculares mediante las cuales los hongos sobreviven a la exposición a fármacos que deberían inhibirlos o eliminarlos. Dado que el repertorio de antifúngicos es limitado, la pérdida de cualquier clase debido a la resistencia conlleva consecuencias desproporcionadas, y un conjunto recurrente de mecanismos —alteración de dianas, aumento de dianas, eflujo de fármacos y respuestas adaptativas al estrés— se repite en todas las clases de fármacos.

Definition

La resistencia a antifúngicos es la susceptibilidad reducida de un hongo a un agente antifúngico al que era, o se esperaría que fuera, sensible; los mecanismos son los cambios moleculares y fisiológicos —modificación de la diana, sobreexpresión de la diana, eflujo de fármacos, derivación de vías y respuestas adaptativas al estrés— que producen esta susceptibilidad reducida.

Scope

Esta entrada abarca las principales categorías de resistencia a antifúngicos: alteración de la diana del fármaco, sobreexpresión de la diana, eflujo activo, vías de derivación y de respuesta al estrés, y tolerancia asociada a biopelículas, junto con la distinción entre resistencia intrínseca y adquirida. Se trata de una descripción de referencia sobre cómo funciona la resistencia, no de una guía clínica.

Core questions

• ¿Cuál es la diferencia entre resistencia intrínseca y adquirida?
• ¿Cómo una única mutación en la diana reduce la unión del fármaco en una clase?
• ¿Por qué las bombas de eflujo son especialmente importantes para los azoles?
• ¿Cómo las respuestas al estrés y las biopelículas producen una tolerancia distinta de la resistencia clásica?

Key concepts

• Resistencia intrínseca versus adquirida
• Alteración de la diana (mutaciones en ERG11/CYP51 y FKS)
• Sobreexpresión de la diana
• Regulación al alza de las bombas de eflujo (transportadores ABC y MFS)
• Vías de derivación y compensatorias
• Señalización de respuesta al estrés de Hsp90 y calcineurina
• Tolerancia asociada a biopelículas
• Multirresistencia

Mechanisms

La resistencia surge a través de un repertorio recurrente de mecanismos catalogados en diversas clases de fármacos por Cowen y colaboradores (2014) y por Ghannoum y Rice (1999). La alteración de la diana —mutaciones puntuales en ERG11/CYP51 para los azoles o en los genes FKS para las equinocandinas— reduce la unión del fármaco. La sobreexpresión de la diana aumenta la cantidad de enzima que el fármaco debe inhibir. La regulación al alza de los transportadores de eflujo (bombas de casete de unión a ATP y de la superfamilia de facilitadores mayores) expulsa los azoles antes de que actúen y es una causa principal de resistencia a los azoles. Más allá de esto, los hongos pueden reorganizar la biosíntesis de esteroles para eludir el paso bloqueado, y los circuitos de respuesta al estrés centrados en la chaperona Hsp90 y la fosfatasa calcineurina amortiguan la célula frente al estrés farmacológico, estabilizando los fenotipos de resistencia. Las biopelículas confieren una tolerancia adicional, en gran medida no genética. La resistencia puede ser intrínseca a una especie o adquirida bajo presión farmacológica.

Clinical relevance

Conocer el mecanismo detrás de un fenotipo resistente informa sobre cómo se prueba e interpreta la susceptibilidad y por qué ciertas especies son más difíciles de tratar. La aparición de organismos multirresistentes convierte estos mecanismos en una prioridad de salud pública (Perlin et al., 2017). Esta entrada describe cómo surge y se estudia la resistencia; no es una base para seleccionar la terapia en un paciente individual.

Epidemiology

La resistencia se distribuye de manera desigual entre especies y clases de fármacos. La resistencia a los azoles en Aspergillus fumigatus y especies de Candida se notifica cada vez más en todo el mundo, y la aparición de Candida auris —frecuentemente resistente a múltiples clases de antifúngicos y capaz de transmisión asociada a la atención sanitaria— ha agudizado la preocupación por la multirresistencia en hongos (Jeffery-Smith et al., 2018).

History

A medida que el uso de antifúngicos se extendió a partir de la década de 1980, la resistencia siguió a cada clase a su vez, y el campo pasó de describir terapias fallidas a diseccionar su base molecular. La síntesis interclase de Ghannoum y Rice (1999) y la posterior revisión mecanicista de Cowen y colaboradores (2014) marcan este cambio, y la aparición de Candida auris multirresistente alrededor de la década de 2010 redefinió la resistencia a los antifúngicos como una amenaza global emergente.

Debates

¿Cómo se debe distinguir la resistencia de la tolerancia en hongos?

La resistencia clásica refleja un aumento estable en la concentración inhibitoria, mientras que la tolerancia permite que una subpoblación sobreviva por encima de esa concentración sin un cambio real en la CMI (MIC); separar ambos conceptos y juzgar su peso clínico es una cuestión metodológica activa.

Key figures

• Leah Cowen
• Dominique Sanglard
• David Perlin
• P. David Rogers
• Mahmoud Ghannoum

Seminal works

• ghannoum-rice-1999
• cowen-2014

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la resistencia intrínseca y adquirida a los antifúngicos?

La resistencia intrínseca es una propiedad natural de una especie que la hace insusceptible a un fármaco desde el principio, independientemente de la exposición previa. La resistencia adquirida se desarrolla en un organismo previamente susceptible a través de un cambio genético seleccionado bajo presión farmacológica.

¿Por qué las bombas de eflujo son tan importantes en la resistencia a los azoles?

Las bombas de eflujo transportan activamente el fármaco fuera de la célula fúngica antes de que pueda alcanzar su enzima diana. La regulación al alza de estos transportadores ABC y de la superfamilia de facilitadores mayores reduce la concentración intracelular del fármaco y es una de las formas más comunes en que los hongos desarrollan resistencia a los azoles.