Resistencia y escape viral de los antivirales

Los virus se replican rápidamente y, especialmente los virus de ARN, mutan con frecuencia, por lo que un fármaco que suprime la mayor parte de una población viral puede seleccionar las variantes raras que lo sobreviven. La resistencia antiviral es el resultado de esta selección: cambios genéticos en la proteína viral objetivo que reducen la unión o el efecto de un fármaco, lo que permite que el virus escape de la terapia.

Definition

La resistencia antiviral es una reducción heredable en la susceptibilidad de un virus a un fármaco, que surge cuando las mutaciones en la proteína objetivo del fármaco disminuyen la unión o actividad del fármaco y luego son seleccionadas por la exposición continua al fármaco, lo que permite que la variante resistente se replique a pesar del tratamiento.

Scope

Este tema cubre por qué y cómo los virus se vuelven resistentes a los antivirales: el papel de las tasas de mutación viral y la diversidad de la población, las mutaciones asociadas a la resistencia en los objetivos de los fármacos, la barrera genética a la resistencia y estrategias como la terapia combinada que restringen el escape. Explica la biología de la resistencia, no cómo manejar una infección resistente en un paciente.

Core questions

• ¿Por qué los virus, especialmente los virus de ARN, son propensos a desarrollar resistencia?
• ¿Cómo reducen las mutaciones asociadas a la resistencia el efecto de un fármaco?
• ¿Qué es la barrera genética a la resistencia y por qué difiere entre los fármacos?
• ¿Cómo limita la terapia combinada la aparición de resistencia?
• ¿Cuál es el costo de aptitud de las mutaciones de resistencia?

Key concepts

• Tasa de mutación viral y diversidad de cuasiespecies
• Mutaciones asociadas a la resistencia
• Selección bajo presión farmacológica
• Barrera genética a la resistencia
• Terapia combinada (multidrogas)
• Costo de aptitud de la resistencia
• Resistencia cruzada dentro de una clase de fármacos
• Reordenamiento en virus segmentados

Mechanisms

Las polimerasas virales propensas a errores generan una población diversa (una cuasiespecie) en la que pueden preexistir variantes con mutaciones en el objetivo de un fármaco. La exposición al fármaco selecciona estas variantes, que se propagan a medida que se suprime la mayoría susceptible. La barrera genética de un fármaco refleja cuántas mutaciones se necesitan para escapar de él; los regímenes combinados elevan esa barrera porque un virus debe adquirir resistencia a varios agentes a la vez, el principio detrás de la terapia eficaz contra el VIH descrita por Arts y Hazuda (2012). De Clercq y Li (2016) señalan la resistencia como un límite recurrente en todas las clases de antivirales, y la resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa como el oseltamivir (probado por Nicholson et al., 2000) ilustra el escape en la influenza. En los virus segmentados, la reordenación ofrece una vía adicional a nuevos genotipos que pueden portar resistencia, como lo revisaron McDonald et al. (2016). Las mutaciones de resistencia a menudo conllevan un costo de aptitud, por lo que las variantes resistentes pueden replicarse de manera menos eficiente en ausencia del fármaco.

Clinical relevance

La resistencia es una razón principal por la que la terapia antiviral puede fallar y una justificación clave para los regímenes combinados y las pruebas de resistencia; comprenderla es esencial para interpretar por qué algunos tratamientos pierden efecto. Esta entrada explica la base biológica de la resistencia y no es una guía para elegir o cambiar la terapia, lo que requiere una evaluación clínica.

History

La resistencia surgió como un desafío definitorio en la era del VIH, donde la terapia con un solo fármaco fue rápidamente deshecha por mutaciones de escape hasta que los regímenes combinados elevaron la barrera genética, una historia contada por Arts y Hazuda (2012). Dinámicas similares en la influenza y otros virus, catalogadas junto con el registro de fármacos aprobados por De Clercq y Li (2016), establecieron el monitoreo de la resistencia como una característica permanente de la práctica antiviral.

Key figures

• Erik De Clercq
• Daria Hazuda

Seminal works

• arts-hazuda-2012
• declercq-li-2016

Frequently asked questions

¿Por qué los virus desarrollan resistencia a los fármacos antivirales?

Los virus se replican rápidamente y mutan con frecuencia, por lo que las variantes raras con cambios en el objetivo del fármaco pueden sobrevivir al tratamiento y luego multiplicarse a medida que el fármaco suprime la mayoría susceptible, dejando que la variante resistente predomine.

¿Cómo ralentiza la terapia combinada la resistencia?

El uso de varios fármacos con diferentes objetivos significa que el virus tendría que adquirir mutaciones de resistencia a todos ellos simultáneamente, lo que es mucho menos probable que desarrollar resistencia a un solo fármaco.