Nebenwirkungen und Mechanismen unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Eine Nebenwirkung ist eine unerwünschte Wirkung eines Arzneimittels, das in normaler Dosierung angewendet wird; eine unerwünschte Arzneimittelwirkung ist eine schädliche, unbeabsichtigte Reaktion auf ein Arzneimittel. Dieses Thema befasst sich damit, warum solche Reaktionen auftreten – die pharmakodynamischen Mechanismen, die die molekularen Wirkungen eines Arzneimittels mit unerwünschten Ganzkörperwirkungen verbinden – und die langjährige Klassifikation, die dosisbezogene, vorhersehbare Reaktionen von idiosynkratischen Reaktionen trennt.

Definition

Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung ist eine merklich schädliche oder unangenehme Reaktion, die aus einer Intervention im Zusammenhang mit der Anwendung eines Arzneimittels in normalerweise verwendeten Dosen resultiert; Nebenwirkungen sind unbeabsichtigte Wirkungen (die schädlich, neutral oder gelegentlich vorteilhaft sein können), die bei üblicher Exposition auftreten. Mechanistisch entstehen beide aus den pharmakologischen Wirkungen eines Arzneimittels auf beabsichtigte oder unbeabsichtigte Ziele oder aus immunologischen und idiosynkratischen Prozessen.

Scope

Dieses Thema behandelt die Definitionen von Nebenwirkungen und unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die klassische Typ-A-/Typ-B- (und erweiterte) Klassifikation, die mechanistischen Wege, über die On-Target- und Off-Target-Wirkungen Schaden verursachen, und Beispiele wie arzneimittelinduzierte Leberschäden. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag; er bietet keine diagnostischen, dosierungs- oder behandlungsbezogenen Ratschläge, noch Anweisungen zur Behandlung von Reaktionen bei Einzelpersonen.

Core questions

• Wie werden Nebenwirkungen und unerwünschte Arzneimittelwirkungen definiert und unterschieden?
• Was ist die Typ-A-/Typ-B-Klassifikation, und wie wurde sie erweitert?
• Durch welche Mechanismen verursachen On-Target- und Off-Target-Arzneimittelwirkungen Schaden?
• Warum sind einige Reaktionen vorhersehbar und dosisbezogen, während andere idiosynkratisch sind?
• Wie werden mechanismusspezifische Reaktionen wie arzneimittelinduzierte Leberschäden charakterisiert?

Key concepts

• Unerwünschte Arzneimittelwirkung vs. unerwünschtes Arzneimittelereignis
• Nebenwirkung
• Typ-A-Reaktionen (verstärkt, dosisbezogen)
• Typ-B-Reaktionen (bizarr, idiosynkratisch)
• On-Target- vs. Off-Target-Toxizität
• Immunvermittelte (Überempfindlichkeits-)Reaktionen
• Arzneimittelinduzierte Leberschädigung

Mechanisms

Unerwünschte Reaktionen entstehen auf verschiedene Weisen. Typ-A-Reaktionen sind verstärkte, dosisbezogene Erweiterungen der bekannten Pharmakologie eines Arzneimittels – entweder eine Übertreibung der beabsichtigten On-Target-Wirkung oder eine vorhersehbare Off-Target-Wirkung – und sind häufig, aber in der Regel vorhersehbar (Rawlins & Thompson, 1991; Edwards & Aronson, 2000). Typ-B-Reaktionen sind bizarr, im üblichen Sinne nicht dosisbezogen und oft immunologisch oder idiosynkratisch, einschließlich Überempfindlichkeitsreaktionen und wirtsspezifischer metabolischer Anfälligkeiten (Pirmohamed et al., 1998). Mechanistisch spiegelt die On-Target-Toxizität die beabsichtigte Wirkung wider, die im falschen Gewebe oder im Übermaß auftritt, während die Off-Target-Toxizität die Bindung an sekundäre Proteine widerspiegelt; umfangreiche Arbeiten haben gezeigt, dass vorhergesagte Off-Target-Interaktionen mit beobachteten Nebenwirkungen korrespondieren (Lounkine et al., 2012). Die Bildung reaktiver Metaboliten und die Immunerkennung liegen vielen schwerwiegenden idiosynkratischen Reaktionen zugrunde, beispielhaft ist die arzneimittelinduzierte Leberschädigung, für die standardisierte Falldefinitionen entwickelt wurden (Aithal et al., 2011). Das klassische Typ-A/B-Schema wurde seither um zusätzliche Kategorien erweitert, die chronische, verzögerte, Entzugs- und Wirksamkeitsversagensreaktionen abdecken.

Clinical relevance

Das Verständnis des Mechanismus einer unerwünschten Reaktion ist die Grundlage dafür, wie die Sicherheit von Arzneimitteln bewertet wird und wie die Pharmakovigilanz Signale interpretiert. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen und Klassifikationen zu Referenz- und Bildungszwecken; er ist keine Grundlage für die Diagnose, Prävention oder Behandlung von Reaktionen bei Einzelpersonen.

Epidemiology

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind eine anerkannte Ursache für Morbidität und Krankenhauseinweisungen, und ihre Überwachung (Pharmakovigilanz) ist ein fortlaufender Bestandteil der Arzneimittelsicherheit; die zitierten Übersichten fassen ihre Definitionen und Belastung auf konzeptioneller Ebene zusammen, anstatt aktuelle Inzidenzzahlen zu liefern.

Evidence & guidelines

Definitionen und Klassifikationen stützen sich auf weit zitierte Übersichten (Edwards & Aronson, 2000; Pirmohamed et al., 1998) und Lehrbuchbehandlungen (Rawlins & Thompson, 1991); mechanismusspezifische Standardisierungen, wie die Falldefinition für arzneimittelinduzierte Leberschäden (Aithal et al., 2011), und systematische Off-Target-/Nebenwirkungs-Kartierungen (Lounkine et al., 2012) liefern die unterstützenden Belege. Dies sind Übersichten, Primärstudien und Konsensdefinitionen und keine aktuellen Behandlungsleitlinien.

History

Das systematische Denken über unerwünschte Reaktionen wurde im späteren zwanzigsten Jahrhundert konsolidiert, nachdem Arzneimittelsicherheitskrisen die Aufmerksamkeit auf Schäden lenkten. Rawlins und Thompsons Typ-A-/Typ-B-Dichotomie gab dem Feld ein dauerhaftes konzeptionelles Rückgrat, indem sie verstärkte dosisbezogene Reaktionen von idiosynkratischen unterschied; Edwards und Aronson (2000) verfeinerten die Definitionen, und das Schema wurde anschließend um zusätzliche Kategorien erweitert. Parallel dazu gaben mechanistische Studien zu reaktiven Metaboliten, Immunerkennung und Off-Target-Bindung spezifischen Reaktionen, wie der arzneimittelinduzierten Leberschädigung, eine molekulare Grundlage.

Debates

Ist die Typ-A-/Typ-B-Dichotomie noch ausreichend?

Das ursprüngliche Zwei-Kategorien-Schema erfasst dosisbezogene versus idiosynkratische Reaktionen sauber, lässt aber chronische, verzögerte, Entzugs- und Versagensreaktionen unpassend platziert; erweiterte Klassifikationen wurden vorgeschlagen, um die Lücken zu füllen, und wie Reaktionen für Mechanismus und Pharmakovigilanz am besten klassifiziert werden können, bleibt weiterhin Gegenstand der Diskussion.

Key figures

• Michael D. Rawlins
• Jeffrey K. Aronson
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• rawlins-thompson-1991
• edwards-aronson-2000
• pirmohamed-1998

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einer unerwünschten Arzneimittelwirkung und einem unerwünschten Arzneimittelereignis?

Eine unerwünschte Arzneimittelwirkung ist ein Schaden, der als durch das Arzneimittel bei normaler Anwendung verursacht beurteilt wird, was einen kausalen Zusammenhang impliziert, während ein unerwünschtes Arzneimittelereignis jeder Schaden ist, der während der Behandlung auftritt, unabhängig von der Ursache; nicht jedes unerwünschte Ereignis ist eine unerwünschte Reaktion.

Was unterscheidet eine Typ-A- von einer Typ-B-Reaktion?

Typ-A- (verstärkte) Reaktionen sind dosisbezogene, vorhersehbare Erweiterungen der bekannten Pharmakologie des Arzneimittels und in der Regel reversibel, während Typ-B- (bizarre) Reaktionen im üblichen Sinne nicht dosisbezogen sind, oft immunologisch oder idiosynkratisch sind und schwerer vorherzusagen sind.