Off-Target-Effekte und Polypharmakologie

Nur wenige Medikamente binden ausschließlich an ihr beabsichtigtes Ziel. Off-Target-Effekte sind die pharmakologischen Konsequenzen der Interaktion eines Medikaments mit anderen Proteinen, und sie können entweder Nachteile – Ursachen für Toxizität – sein oder, wenn sie bewusst genutzt werden, Vorteile bieten. Polypharmakologie ist die Untersuchung und das gezielte Design von Molekülen, die gleichzeitig auf mehrere Ziele wirken, wodurch die Arzneimittelwirkung von isolierten Schlüssel-Schloss-Paaren zu einem vernetzten Interaktionsnetzwerk umgedeutet wird.

Definition

Off-Target-Effekte sind die Wirkungen eines Medikaments, die aus der Bindung an andere molekulare Ziele als das beabsichtigte resultieren; Polypharmakologie ist die Eigenschaft – oder Designstrategie –, bei der ein einzelnes Medikament absichtlich oder zufällig auf mehrere Ziele wirkt, um seine Gesamtwirkung zu erzielen.

Scope

Dieses Thema behandelt die Ursprünge der Off-Target-Bindung, wie sie kartiert und vorhergesagt wird, die Unterscheidung zwischen Risiko und Chance sowie die bewusste Strategie der Polypharmakologie, einschließlich Netzwerkpharmakologie und Drug Repositioning. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag und gibt keine Verschreibungs- oder Behandlungsempfehlungen.

Core questions

• Warum binden die meisten Medikamente an mehr als ein Ziel?
• Wie werden Off-Target-Interaktionen detektiert, kartiert und vorhergesagt?
• Wann wird Off-Target-Aktivität zu einem Sicherheitsrisiko und wann zu einer Chance?
• Was ist Netzwerkpharmakologie, und wie unterscheidet sie sich vom Ein-Medikament-Ein-Ziel-Modell?
• Wie ermöglicht Off-Target-Aktivität das Drug Repositioning?

Key concepts

• Off-Target-Bindung
• Zielpromiskuität
• Pharmakologischer Raum
• Netzwerkpharmakologie
• Multi-Target- (Multi-Liganden-) Medikamente
• Nebenwirkungs-Zielvorhersage
• Drug Repositioning / Repurposing

Mechanisms

Off-Target-Bindung tritt auf, weil Bindungsstellen auf nicht verwandten Proteinen genügend Ähnlichkeit in Form und Chemie aufweisen können, um dasselbe Molekül aufzunehmen. Daher verteilt sich die Aktivität eines Medikaments über einen Bereich des „pharmakologischen Raums“ anstatt auf ein einziges Ziel beschränkt zu sein (Paolini et al., 2006). Computergestützte und chemisch-biologische Methoden können vorhersagen, welche sekundären Ziele ein Medikament wahrscheinlich treffen wird, und groß angelegte Tests haben bestätigt, dass vorhergesagte Off-Target-Interaktionen häufig mit beobachteten Nebenwirkungen korrespondieren (Lounkine et al., 2012). Die netzwerkpharmakologische Sichtweise behandelt Medikamente und Ziele als ein miteinander verbundenes System, in dem sich eine Störung durch das Netzwerk ausbreitet, was sowohl die Off-Target-Toxizität erklärt als auch das gezielte Design von Multi-Target-Wirkstoffen motiviert (Hopkins, 2008). Dieselbe Promiskuität liegt dem Drug Repositioning zugrunde, bei dem die sekundäre Aktivität eines bestehenden Medikaments zu einer neuen Indikation entwickelt wird (Ashburn & Thor, 2004).

Clinical relevance

Off-Target-Aktivität ist Teil des Verständnisses unerwarteter Wirkungen eines Medikaments – sowohl unerwünschter als auch vorteilhafter – und die Konzepte der Polypharmakologie und des Repositionings beeinflussen, wie die breitere pharmakologische Literatur über Arzneimittelwirkungen argumentiert. Dieser Eintrag ist deskriptiv und keine Grundlage für individuelle diagnostische oder Behandlungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Das Ausmaß der Arzneimittel-Ziel-Interaktionen wurde durch Zielzählungsstudien (Overington et al., 2006) und durch chemogenomische Kartierung des pharmakologischen Raums (Paolini et al., 2006) quantifiziert, während systematische Vorhersage- und Teststudien (Lounkine et al., 2012) experimentelle Belege dafür liefern, dass Off-Target-Vorhersagen reale Nebenwirkungen widerspiegeln. Dies sind deskriptive Forschungszusammenfassungen und Primärstudien und keine klinischen Praxisleitlinien.

History

Das Ideal „ein Medikament – ein Ziel“ dominierte die Arzneimittelentdeckung des 20. Jahrhunderts, doch die zunehmenden Belege für promiskuitäre Bindungen, zusammen mit der Fähigkeit der Genom-Ära, eine Verbindung gegen viele Ziele zu profilieren, veränderten das Bild. Die Kartierung des „pharmakologischen Raums“ (Paolini et al., 2006) und die Formulierung der Netzwerkpharmakologie (Hopkins, 2008) wandelten die Off-Target-Aktivität von einer Abweichung zu einem intrinsischen Merkmal der Arzneimittelwirkung um, und die Erkenntnis, dass sekundäre Aktivitäten zu neuen Indikationen entwickelt werden könnten, etablierte das Drug Repositioning (Ashburn & Thor, 2004) als eigenständige Strategie.

Debates

Ist Polypharmakologie ein zu minimierendes Problem oder eine zu nutzende Strategie?

Off-Target-Aktivität ist eine Hauptursache für Toxizität, was für sauberere, selektivere Medikamente spricht; doch bei komplexen Krankheiten kann die Wirkung auf mehrere Ziele einem Einzelziel-Wirkstoff überlegen sein, sodass die Entscheidung, ob Multi-Target-Wirkung unterdrückt oder gezielt entworfen werden soll, vom therapeutischen Kontext abhängt.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• Brian K. Shoichet
• John P. Overington

Seminal works

• hopkins-2008-poly
• paolini-2006-poly
• lounkine-2012
• ashburn-thor-2004

Frequently asked questions

Ist ein Off-Target-Effekt dasselbe wie eine Nebenwirkung?

Sie überschneiden sich, sind aber nicht identisch: Ein Off-Target-Effekt ist durch seine molekulare Ursache definiert (Bindung an ein anderes Protein als das beabsichtigte Ziel), während eine Nebenwirkung jede unerwünschte klinische Wirkung ist, die entweder aus einer Off-Target-Bindung oder aus der On-Target-Wirkung selbst resultieren kann.

Wie kann dasselbe Molekül, das eine Krankheit behandelt, für eine andere wiederverwendet werden?

Da die meisten Medikamente an mehrere Ziele binden, kann eine sekundäre Interaktion, die bei der ursprünglichen Indikation irrelevant oder unerwünscht ist, für eine andere Erkrankung therapeutisch nützlich sein, was die Grundlage des Drug Repositioning bildet.