Therapeutische Selektivität und Off-Target-Effekte

Therapeutische Selektivität beschreibt den Grad, in dem ein Medikament auf sein beabsichtigtes molekulares Ziel einwirkt, während es andere Ziele im Körper verschont. Off-Target-Effekte sind das Gegenteil: Interaktionen mit Proteinen, die nicht das beabsichtigte Ziel sind. Da nur wenige Medikamente perfekt selektiv sind, ist das Gleichgewicht zwischen On-Target-Nutzen und Off-Target-Wirkung eine zentrale organisierende Idee der Pharmakodynamik und ein wiederkehrender Bestimmungsfaktor sowohl für die Wirksamkeit als auch für Schäden.

Definition

Therapeutische Selektivität ist die Eigenschaft eines Medikaments, seine beabsichtigte pharmakologische Wirkung bei Expositionen zu erzielen, die weit unter denen liegen, die unbeabsichtigte Ziele ansprechen oder Schaden verursachen; Off-Target-Effekte sind die pharmakologischen Folgen der Bindung eines Medikaments an andere molekulare Ziele als das, für das es verwendet wird.

Scope

Dieser Bereich untersucht, wie Selektivität in der Pharmakologie konzipiert und quantifiziert wird: der therapeutische Index und die Sicherheitsmarge, die den Abstand zwischen wirksamen und toxischen Expositionen ausdrücken; die Selektivität zwischen eng verwandten Zielisoformen; das breite Phänomen der Off-Target-Bindung und der intentionalen Polypharmakologie; und die mechanistischen Wege, auf denen Off-Target- und On-Target-Wirkungen zu Nebenwirkungen und unerwünschten Reaktionen führen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht; die detaillierten Grundlagen finden sich in den Unterthemen. Sie behandelt Selektivität als pharmakodynamisches Konzept, nicht als klinische Verschreibungsrichtlinie.

Sub-topics

• Off-Target-Effekte und Polypharmakologie
• Nebenwirkungen und Mechanismen unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• Zielselektivität und Isoformdiskriminierung
• Therapeutischer Index und Sicherheitsmarge

Core questions

• Was bedeutet es für ein Medikament, selektiv zu sein, und selektiv in Bezug auf was?
• Wie wird die Trennung zwischen den nützlichen und schädlichen Wirkungen eines Medikaments quantitativ ausgedrückt?
• Warum sind die meisten Medikamente bis zu einem gewissen Grad promiskuitiv und binden mehr als ein Ziel?
• Wann ist Off-Target-Aktivität eine Belastung, und wann kann eine Multi-Target-Wirkung gezielt genutzt werden?
• Wie führen On-Target- und Off-Target-Interaktionen zu Nebenwirkungen und unerwünschten Reaktionen?

Key concepts

• Selektivität (Ziel- vs. Off-Target-Wirkung)
• Therapeutischer Index und Sicherheitsmarge
• Diskriminierung von Zielisoformen
• Off-Target-Bindung und Promiskuität
• Polypharmakologie und Netzwerkpharmakologie
• On-Target- vs. Off-Target-Nebenwirkungen
• Selektivitäts-Wirksamkeits-Toxizitäts-Kompromiss

Mechanisms

Selektivität ergibt sich aus der Komplementarität zwischen einem Medikament und der Bindungsstelle seines beabsichtigten Ziels im Verhältnis zu anderen Proteinen; kleine Unterschiede in der Bindungsaffinität über verwandte Ziele hinweg führen zu der Selektivität, die im Gewebe und im gesamten Organismus beobachtet wird. Kein Medikament ist unendlich selektiv, daher werden bei ausreichend hoher Exposition sekundäre Ziele angesprochen, weshalb Selektivität immer relativ zu einem Konzentrationsfenster ist. Die Off-Target-Bindung bildet einen „pharmakologischen Raum“ ab, in dem Medikamente und Ziele ein verbundenes Netzwerk und keine isolierten Paare bilden (Paolini et al., 2006), eine Ansicht, die als Netzwerkpharmakologie (Hopkins, 2008) formalisiert wurde. Dieselbe Netzwerkperspektive erklärt sowohl unerwünschte Off-Target-Toxizität als auch den gezielten Einsatz von Multi-Target-Medikamenten.

Clinical relevance

Die Selektivität eines Medikaments prägt, wie seine Vorteile und Schäden verstanden werden: Eine geringe Spanne zwischen wirksamer und toxischer Exposition oder eine starke Off-Target-Aktivität ist Teil der Art und Weise, wie Kliniker und Aufsichtsbehörden das Risikoprofil eines Medikaments beurteilen. Dieser Bereich beschreibt diese Konzepte zur Referenz und Evidenzbewertung; er bietet keine Dosierungs-, Überwachungs- oder individualisierte Behandlungsratschläge.

Evidence & guidelines

Die Anzahl und Konnektivität von Medikamentenzielen wurde wiederholt kartiert: Overington et al. (2006) schätzten die Anzahl der molekularen Ziele zugelassener Medikamente, und nachfolgende Studien verfeinerten diese. Diese deskriptiven Analysen bilden zusammen mit Lehrbuchsynthesen wie „Rang and Dale's Pharmacology“ die Referenzbasis für diesen Bereich und nicht klinische Praxisleitlinien.

History

Die Idee eines selektiven Medikaments geht auf Paul Ehrlichs Vorstellung der „magischen Kugel“ zurück – ein Wirkstoff, der nur das krankheitsverursachende Ziel trifft. Die Rezeptorpharmakologie des 20. Jahrhunderts gab der Selektivität eine quantitative Grundlage in Bindungsaffinität und Dosis-Wirkungs-Beziehung. Die genomische und chemogenomische Ära definierte Selektivität dann als eine Eigenschaft der Position innerhalb eines Netzwerks von Medikamenten-Ziel-Interaktionen neu, wobei groß angelegte Kartierungen des „pharmakologischen Raums“ (Paolini et al., 2006) und die Artikulation der Netzwerkpharmakologie (Hopkins, 2008) zeigten, dass Promiskuität eher die Regel als die Ausnahme ist.

Debates

Ist maximale Selektivität immer wünschenswert?

Das klassische Ideal „ein Medikament, ein Ziel“ wurde durch die Netzwerkpharmakologie in Frage gestellt, die argumentiert, dass für einige Krankheiten ein kontrollierter Grad an Multi-Target-Wirkung effektiver ist als eine exquisite Selektivität; die optimale Selektivität hängt daher von der Krankheit und der Zielbiologie ab, anstatt einheitlich maximiert zu werden.

Key figures

• Andrew L. Hopkins
• John P. Overington
• Paul Ehrlich

Seminal works

• paolini-2006
• hopkins-2008
• overington-2006

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Selektivität und Spezifität?

Im allgemeinen pharmakologischen Sprachgebrauch bezieht sich Selektivität auf die relative Präferenz eines Medikaments für ein Ziel gegenüber anderen innerhalb eines definierten Expositionsbereichs, während Spezifität die strengere Vorstellung ist, nur auf ein einziges Ziel einzuwirken; da echte Spezifität selten ist, ist Selektivität das nützlichere, abgestufte Konzept.

Sind Off-Target-Effekte immer schädlich?

Nein. Off-Target-Bindung kann unerwünschte Toxizität verursachen, aber sie kann auch gezielt genutzt werden – dasselbe Molekül kann mehrere krankheitsrelevante Ziele treffen, was die Grundlage der Polypharmakologie und der Suche nach neuen Anwendungen für bestehende Medikamente ist.