Therapeutischer Index und Sicherheitsmarge

Der therapeutische Index ist ein quantitativer Ausdruck der Sicherheit eines Medikaments: das Verhältnis zwischen der Exposition, die Toxizität hervorruft, und der Exposition, die den gewünschten Effekt erzielt. Ein großer Index bedeutet eine weite Trennung zwischen nützlichen und schädlichen Dosen; ein kleiner Index bedeutet, dass die beiden eng beieinander liegen. Die eng verwandte Sicherheitsmarge schärft den Vergleich, indem sie eine Dosis, die kaum toxisch ist, einer Dosis gegenüberstellt, die nahezu maximal wirksam ist.

Definition

Der therapeutische Index ist das Verhältnis der Dosis (oder Exposition), die bei einem definierten Anteil einer Population Toxizität hervorruft, zu der Dosis, die bei demselben Anteil den therapeutischen Effekt erzielt – klassisch TD50/ED50 (oder, in präklinischen Arbeiten, LD50/ED50). Die Sicherheitsmarge ist ein verwandtes Verhältnis, das eine minimal toxische Dosis mit einer nahezu maximal wirksamen Dosis vergleicht.

Scope

Dieses Thema definiert den therapeutischen Index und die Sicherheitsmarge, erklärt, wie sie aus Dosis-Wirkungs- und quantalen Dosis-Wirkungs-Daten (ED50, TD50, LD50) abgeleitet werden, und diskutiert, was es bedeutet, wenn ein Medikament als 'Medikament mit engem therapeutischem Index' eingestuft wird. Es handelt sich um einen Referenz- und Bildungsbeitrag; er gibt keine Dosen, Überwachungspläne oder individualisierte Behandlungsempfehlungen.

Core questions

• Wie wird der therapeutische Index aus quantalen Dosis-Wirkungs-Kurven berechnet?
• Was ist der Unterschied zwischen dem therapeutischen Index und der Sicherheitsmarge?
• Warum garantiert ein populationsbezogenes Verhältnis nicht die Sicherheit bei jedem einzelnen Individuum?
• Was macht ein Medikament zu einem 'Medikament mit engem therapeutischem Index', und warum ist diese Klassifizierung für seine Untersuchung wichtig?

Key concepts

• Quantale Dosis-Wirkungs-Kurve
• Mittlere effektive Dosis (ED50)
• Mittlere toxische Dosis (TD50)
• Mittlere letale Dosis (LD50)
• Therapeutischer Index (TD50/ED50)
• Sicherheitsmarge
• Therapeutisches Fenster
• Medikament mit engem therapeutischem Index

Mechanisms

Der therapeutische Index wird aus quantalen Dosis-Wirkungs-Daten gebildet, bei denen der Anteil einer Population, der eine definierte Alles-oder-Nichts-Reaktion zeigt, gegen die Dosis aufgetragen wird. Die Dosis, die bei der Hälfte der Population den gewünschten Effekt erzielt (ED50), wird mit der Dosis verglichen, die bei der Hälfte der Population Toxizität (TD50) oder, in Tierstudien, Letalität (LD50) hervorruft; ihr Verhältnis ist der therapeutische Index. Da es sich um Medianwerte handelt, fasst der Index die Trennung der beiden Kurven zusammen, sagt aber nichts über deren Überlappung an den Extremen aus. Die Sicherheitsmarge adressiert dies, indem sie Dosen an entgegengesetzten Enden vergleicht – zum Beispiel eine Dosis, die für einen kleinen Bruchteil toxisch ist, mit einer Dosis, die bei einem großen Bruchteil wirksam ist – und so ein strengeres Bild davon liefert, wie nah Nutzen und Schaden tatsächlich beieinander liegen.

Clinical relevance

Ob ein Medikament einen weiten oder engen therapeutischen Index hat, ist Teil dessen, wie sein Risiko verstanden wird und wie genau seine Anwendung untersucht und reguliert wird; Wirkstoffe mit engem Index ziehen bei der Evidenzbewertung besondere Aufmerksamkeit auf sich. Dieser Eintrag erklärt das Konzept als Referenz und gibt keine Dosierungs- oder Überwachungsempfehlungen.

Evidence & guidelines

Die Konstruktion und Interpretation des therapeutischen Index in der Arzneimittelentwicklung wurde in der pharmakologischen Literatur überprüft, und der quantale Dosis-Wirkungs-Rahmen (ED50, TD50, LD50) ist Standardlehrbuchmaterial in der Pharmakologie, wie z.B. in Rang und Dale's Pharmacology und Goodman & Gilman's. Diese Referenzen sind deskriptiv und lehrreich und keine präskriptiven klinischen Leitlinien.

History

Die Idee des therapeutischen Index entstand aus den Bemühungen des frühen 20. Jahrhunderts, die mit Paul Ehrlich verbunden sind, das Verhältnis zwischen den heilenden und toxischen Dosen eines Medikaments als 'chemotherapeutischen Index' zu quantifizieren. Als die quantale Dosis-Wirkungs-Analyse reifte, wurde das Verhältnis TD50/ED50 (oder LD50/ED50 bei Tieren) zum Standardausdruck, und die Sicherheitsmarge wurde eingeführt, um die Überlappung der Kurven zu erfassen, die der medianbasierte Index auslässt.

Debates

Ist eine einzelne Indexzahl eine ausreichende Zusammenfassung der Sicherheit?

Da der therapeutische Index Mediane vergleicht, kann er gefährliche Überlappungen zwischen wirksamen und toxischen Dosen an den Enden der Kurven maskieren; die Sicherheitsmarge und Überlegungen zur Populationsvariabilität sind für eine verantwortungsvolle Interpretation erforderlich, weshalb ein günstiger Index allein keine Garantie für Sicherheit ist.

Key figures

• Paul Ehrlich

Seminal works

• muller-milton-2012
• goodman-gilman-2018-ti

Frequently asked questions

Was bedeutet ein großer therapeutischer Index?

Es bedeutet, dass es eine weite Trennung zwischen den Dosen gibt, die den gewünschten Effekt hervorrufen, und den Dosen, die Toxizität hervorrufen, sodass das Medikament auf Populationsbasis eine vergleichsweise breite Sicherheitsmarge aufweist; es entbindet jedoch nicht von der Notwendigkeit, die Variation zwischen Individuen zu berücksichtigen.

Warum wird der LD50 in Tierstudien verwendet, aber nicht beim Menschen?

Die mittlere letale Dosis (LD50) ist ein präklinisches Toxizitätsmaß, das bei Tieren bestimmt wird; in der Humanpharmakologie ersetzen die mittlere toxische Dosis (TD50) oder andere Marker für Schäden sie, da Letalität kein akzeptabler Endpunkt zur Messung beim Menschen ist.