Sekundäre und inzidentelle Befunde

Sekundäre und inzidentelle Befunde sind genetische Ergebnisse, die außerhalb des ursprünglichen Grundes für die Testung liegen. Inzidentelle Befunde werden unerwartet entdeckt, während sekundäre Befunde aktiv in einem definierten Satz von Genen gesucht werden, unabhängig von der primären Indikation des Tests. Beide werfen die Frage auf, welche Ergebnisse gesucht und zurückgemeldet werden sollen, wenn eine breite Sequenzierung unweigerlich mehr offenbart, als ursprünglich angefordert wurde.

Definition

Sekundäre Befunde sind Ergebnisse in einem vordefinierten Satz von Genen, die unabhängig von der Testindikation gezielt analysiert und berichtet werden, wohingegen inzidentelle Befunde klinisch relevante Ergebnisse sind, die unerwartet während einer Analyse entdeckt werden, die auf eine andere Fragestellung abzielt.

Scope

Das Thema unterscheidet inzidentelle von sekundären Befunden, beschreibt die Begründung für die Pflege einer definierten, regelmäßig aktualisierten Liste von Genen, die für eine gezielte Sekundäranalyse in Betracht gezogen werden, und skizziert die Kriterien, wie z.B. die Handlungsfähigkeit (actionability), die zur Entscheidung herangezogen werden, welche Gene auf eine solche Liste gehören. Es behandelt die interpretative und politische Struktur rund um ungesuchte Ergebnisse, nicht individuelle klinische Entscheidungen über deren Rückmeldung.

Core questions

• Wie unterscheiden sich sekundäre Befunde von inzidentellen Befunden?
• Warum wird eine definierte Liste von Genen für die gezielte Sekundäranalyse geführt?
• Welche Kriterien, wie z.B. die Handlungsfähigkeit, entscheiden, welche Gene aufgenommen werden?
• Wie ändert sich die Liste, wenn sich die Evidenz weiterentwickelt?

Key concepts

• Inzidentelle versus sekundäre Befunde
• Definierte Genliste für sekundäre Befunde
• Klinische Handlungsfähigkeit (Clinical actionability)
• Opt-out und Patientenwahl
• Regelmäßige Überarbeitung der Liste
• Berichtsumfang bei breiter Sequenzierung

Mechanisms

Wenn eine Exom- oder Genomsequenzierung für eine Indikation durchgeführt wird, enthalten die Daten unweigerlich Informationen über viele andere Gene. Um dies systematisch zu handhaben, definierten professionelle Empfehlungen eine Mindestliste von Genen, in denen bekannte pathogene Varianten gezielt gesucht und als sekundäre Befunde berichtet werden sollten, hauptsächlich weil die damit verbundenen Erkrankungen als medizinisch handlungsrelevant (medically actionable) angesehen werden (Green et al., 2013). Die Liste ist nicht statisch: Sie wurde in aufeinanderfolgenden Versionen überarbeitet und erweitert, da sich Evidenz und Konsens ändern (Miller et al., 2021; Miller et al., 2023). Inzidentelle Befunde hingegen sind nicht vorher festgelegt, sondern treten unerwartet im Verlauf der Primäranalyse auf.

Clinical relevance

Der Umgang mit ungesuchten Ergebnissen ist ein zentrales Interpretations- und Beratungsthema bei breiten genomischen Tests, einschließlich der Frage, wie der Umfang der Berichterstattung definiert und die Patientenwahl respektiert wird. Das Thema beschreibt den Rahmen und die Kriterien für sekundäre und inzidentelle Befunde; es ist eine Referenzdarstellung und gibt keine Anweisung, ob oder wie ein bestimmter Befund an eine Einzelperson zurückgemeldet werden soll.

Epidemiology

Da sekundäre Befunde in einem definierten Genset gesucht werden, hängt der Anteil der Individuen mit einem berichtspflichtigen sekundären Befund von den eingeschlossenen Genen und der getesteten Population ab; die Erweiterung der Liste über verschiedene Versionen hinweg verändert die erwartete Ausbeute (Miller et al., 2021; Miller et al., 2023).

History

Mit der Zunahme der klinischen Exom- und Genomsequenzierung wurde die Frage der ungesuchten Ergebnisse unvermeidlich, und eine Grundsatzerklärung aus dem Jahr 2013 führte eine definierte Mindestliste von Genen ein, die auf berichtspflichtige sekundäre Befunde untersucht werden sollten, ausgewählt nach ihrer Handlungsfähigkeit (actionability) (Green et al., 2013). Die Liste wurde seitdem gepflegt und in aufeinanderfolgenden Versionen regelmäßig aktualisiert, was die sich ansammelnde Evidenz und den sich wandelnden Konsens darüber widerspiegelt, welche Gene eine Aufnahme rechtfertigen (Miller et al., 2021; Miller et al., 2023).

Debates

Welche Gene sollten auf der Liste der sekundären Befunde stehen, und sollten Patienten die Möglichkeit haben, diese abzulehnen?

Die Entscheidung, welche Gene die Kriterien der Handlungsfähigkeit für eine gezielte Berichterstattung erfüllen, und wie die Präferenzen der Patienten, sich abzumelden (opt out), berücksichtigt werden können, ist seit der Einführung der Liste umstritten und hat deren sukzessive Überarbeitungen geprägt.

Key figures

• Robert C. Green
• David T. Miller
• Leslie Biesecker

Seminal works

• green-2013
• miller-2021
• miller-2023

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem sekundären und einem inzidentellen Befund?

Ein sekundärer Befund wird gezielt in einem vordefinierten Satz von Genen gesucht, unabhängig davon, warum der Test angeordnet wurde, während ein inzidenteller Befund unerwartet während der Analyse für die ursprüngliche Fragestellung entdeckt wird.

Warum gibt es eine definierte Liste von Genen für sekundäre Befunde?

Eine breite Sequenzierung offenbart weit mehr als die ursprüngliche Fragestellung, daher bietet eine definierte Liste, die hauptsächlich aufgrund ihrer medizinischen Handlungsfähigkeit ausgewählt wurde, einen konsistenten, evidenzbasierten Rahmen dafür, welche zusätzlichen Ergebnisse gezielt untersucht und berichtet werden.