Auswahl und Interpretation von Gentests

Die Auswahl und Interpretation von Gentests ist der Bereich der genetischen Beratung, der sich mit der Entscheidung befasst, wann ein Gentest angemessen ist, der Auswahl unter den verfügbaren Testtypen und der Übersetzung des Laborergebnisses in eine klinisch aussagekräftige Aussage. Er verbindet die klinische Fragestellung, die den Test motivierte, mit den molekularen Beweisen, die ein Labor liefern kann, und mit der Unsicherheit, die diese Beweise oft begleitet.

Definition

Die Auswahl und Interpretation von Gentests bezieht sich auf die miteinander verbundenen Prozesse der Auswahl eines Gentests, der zu einer klinischen Fragestellung passt, und der Anwendung standardisierter Evidenzrahmen zur Klassifizierung und Berichterstattung der resultierenden Varianten, einschließlich ihrer Sicherheit und klinischen Implikationen.

Scope

Dieser Bereich führt den Leser durch den gesamten Ablauf eines Gentests: die Indikationen, die seine Anordnung rechtfertigen, die analytische und klinische Leistungsfähigkeit verschiedener Teststrategien, den standardisierten Rahmen zur Klassifizierung von Sequenzvarianten von benigne bis pathogen, das spezielle Problem von Varianten unklarer Signifikanz, Populations- und Trägerscreenings sowie das Management von Ergebnissen, die zufällig und nicht gezielt gefunden wurden. Diese Themen werden als methodologische und interpretative Aspekte behandelt, nicht als Protokoll für die individuelle Patientenversorgung.

Sub-topics

• Carrier-Screening und Populations-Testung
• Interpretation pathogener und benigner Varianten
• Sekundäre und inzidentelle Befunde
• Testindikationen und klinischer Nutzen
• Varianten unklarer Signifikanz

Core questions

• Wann ist ein Gentest indiziert und welche klinische Frage soll er beantworten?
• Wie werden verschiedene Teststrategien (Einzelgen, Panel, Exom, Genom) für eine gegebene Indikation ausgewählt?
• Wie wird die Pathogenität einer Sequenzvariante anhand verfügbarer Evidenz klassifiziert?
• Wie sollen Unsicherheiten in der Klassifikation und Zufallsbefunde gehandhabt und kommuniziert werden?

Key concepts

• Testindikation und klinischer Nutzen
• Analytische versus klinische Validität
• Variantenklassifikation (benigne bis pathogen)
• Variante unklarer Signifikanz
• Träger- und Populationsscreening
• Sekundäre und Zufallsbefunde
• Prä- und Post-Test-Beratung

Mechanisms

Ein Gentest beginnt mit einer klinischen Fragestellung, die bestimmt, welche Strategie angemessen ist, von gezielten Einzelvarianten-Assays bis hin zu Panels, Exom- und Genomsequenzierung, jeweils mit unterschiedlichem Erfassungsbereich und Kosten (Schwarze et al., 2018). Das Labor identifiziert dann Varianten und klassifiziert sie anhand eines standardisierten Evidenzrahmens, der Populationsfrequenz, computergestützte Vorhersagen, funktionelle Daten und Segregation berücksichtigt, um jede Variante auf einer Skala von benigne bis pathogen einzuordnen (Richards et al., 2015). Die Interpretation hängt auch vom klinischen Kontext ab: Dieselbe Variante kann je nach Phänotyp, Familienanamnese und Grund der Testung unterschiedliche Implikationen haben. Die pharmakogenomische Testung veranschaulicht, wie der Genotyp durch bekannte Gen-Arzneimittel-Beziehungen mit einer nachgeschalteten klinischen Konsequenz verknüpft ist (Wang et al., 2011).

Clinical relevance

Das Verständnis, wie Gentests ausgewählt und interpretiert werden, ist zentral für die Bewertung genetischer Evidenz und für die Praxis der genetischen Beratung. Der Bereich beschreibt, wie Ergebnisse generiert und klassifiziert werden und wie ihre Sicherheit kommuniziert wird; er dient als Referenzorientierung zum Verständnis des Testpfades und nicht als Grundlage für die Anordnung von Tests oder die Entscheidungsfindung bei individuellen diagnostischen oder therapeutischen Maßnahmen.

Epidemiology

Der klinische Einsatz genetischer und genomischer Tests hat sich mit sinkenden Sequenzierungskosten erheblich ausgeweitet, von Einzelgentests für spezifische Erkrankungen bis hin zur Exom- und Genomsequenzierung bei vielen Indikationen; die Evidenz zur Kosteneffizienz der breiteren Ansätze bleibt heterogen (Schwarze et al., 2018).

History

Die Gentestung entwickelte sich von zytogenetischen und biochemischen Assays hin zu DNA-basierten und später zu Hochdurchsatz-Sequenzierungsmethoden. Mit zunehmendem Volumen und Umfang der detektierten Varianten entwickelte das Feld gemeinsame Rahmenwerke zur Klassifizierung der Variantenpathogenität, die in der ACMG/AMP-Konsensempfehlung von 2015 konsolidiert wurden, welche die Art und Weise standardisierte, wie Labore Evidenz bewerten und Ergebnisse berichten (Richards et al., 2015).

Debates

Wie breit sollte die Erstlinientestung sein?

Die Entscheidung, ob mit gezielten Tests oder mit Exom-/Genomsequenzierung begonnen werden soll, beinhaltet Kompromisse hinsichtlich der diagnostischen Ausbeute, der Kosten und der Belastung durch unsichere oder zufällige Befunde, und die Evidenzbasis zur Kosteneffizienz entwickelt sich noch.

Key figures

• Sue Richards
• Heidi Rehm
• Sean Tavtigian

Seminal works

• richards-2015
• schwarze-2018

Frequently asked questions

Was umfasst dieser Bereich?

Er behandelt, wie ein Gentest für eine klinische Fragestellung ausgewählt wird und wie das Laborergebnis klassifiziert, berichtet und hinsichtlich Sicherheit und klinischer Bedeutung verstanden wird.

Ist eine breitere Sequenzierung immer besser als ein gezielter Test?

Nicht unbedingt; breitere Strategien wie die Exom- oder Genomsequenzierung erhöhen den Umfang, aber auch die Kosten und die Wahrscheinlichkeit unsicherer oder zufälliger Befunde, sodass die geeignete Wahl von der klinischen Fragestellung abhängt.