Arzneimittelmetabolisierende Enzyme und Transporter
Arzneimittelmetabolisierende Enzyme und Transporter sind die Proteinsysteme, die bestimmen, wie der Körper Medikamente verarbeitet: Enzyme modifizieren Medikamente chemisch, damit sie ausgeschieden werden können, während Transporter Medikamente und ihre Metaboliten durch Zellmembranen bewegen. Da die Gene, die diese Proteine kodieren, zwischen Individuen sehr variabel sind, sind sie ein zentrales Anliegen der Pharmakogenomik und eine Hauptursache für Unterschiede in der Arzneimittelwirkung.
Definition
Arzneimittelmetabolisierende Enzyme und Transporter sind jeweils die Enzyme, die die chemische Umwandlung (Biotransformation) von Arzneimitteln und anderen Xenobiotika in leichter ausscheidbare Formen katalysieren, und die Membranproteine, die Arzneimittel in und aus Zellen transportieren, wobei sie zusammen die Absorption, Verteilung, den Metabolismus und die Elimination von Medikamenten bestimmen.
Scope
Dieser Bereich führt den Leser in die Enzyme ein, die die Biotransformation von Arzneimitteln durchführen (insbesondere die Cytochrom-P450-Oxidationsenzyme und die konjugierenden Enzyme des Phase-II-Metabolismus), sowie in die Membrantransporter, die die Arzneimittelaufnahme und den -efflux steuern. Er beschreibt, wie genetische Variation, Enzyminduktion und Enzyminhibition zusammenwirken, um die Arzneimitteldisposition zu beeinflussen. Es handelt sich um eine Referenzübersicht über Mechanismen, nicht um eine Verschreibungsanleitung.
Sub-topics
Core questions
- Welche Enzyme und Transporter verarbeiten ein bestimmtes Medikament, und wie verändern ihre genetischen Varianten dessen Disposition?
- Wie wirken Phase-I- und Phase-II-Reaktionen sowie der Membrantransport zusammen, um die Arzneimittelclearance zu bestimmen?
- Wie führen Enzyminduktion und -inhibition zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen?
Key concepts
- Biotransformation (Phase-I- und Phase-II-Metabolismus)
- Cytochrom-P450-Enzymsystem
- Arzneimittelaufnahme- und Efflux-Transporter
- Genetischer Polymorphismus und Metabolisierer-Phänotyp
- Enzyminduktion und -inhibition
- First-Pass-Metabolismus und Clearance
- Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination (ADME)
Mechanisms
Die Arzneimitteldisposition wird durch das koordinierte Wirken von Enzymen und Transportern geformt. Phase-I-Reaktionen, die von den Cytochrom-P450-Enzymen dominiert werden, führen funktionelle Gruppen durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse ein oder legen sie frei; Phase-II-Reaktionen konjugieren dann das Arzneimittel oder seinen Metaboliten mit endogenen Molekülen, um die Wasserlöslichkeit zu erhöhen und die Ausscheidung zu fördern (Wilkinson, 2005). Parallel dazu steuern Membrantransporter, wie viel Arzneimittel in Zellen und Gewebe gelangt und wie schnell es und seine Metaboliten herausgepumpt werden, was die Absorption, Gewebeexposition und Elimination beeinflusst (International Transporter Consortium, 2010). Angeborene Variationen in den Genen, die diese Proteine kodieren, verändern deren Menge oder Aktivität, sodass Individuen sich vorhersagbar darin unterscheiden, wie sie dasselbe Arzneimittel metabolisieren und transportieren (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
Das Verständnis dieser Enzym- und Transportersysteme erklärt einen Großteil der interindividuellen Variabilität in der Arzneimittelwirkung und der Anfälligkeit für Arzneimittelwechselwirkungen und liefert die mechanistische Grundlage für pharmakogenomische Tests. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Systeme funktionieren, als Referenz für die Interpretation dieser Variabilität; er liefert keine Dosierungsregeln oder individualisierten Behandlungsempfehlungen.
Epidemiology
Variante Allele, die den Arzneimittelmetabolismus und -transport beeinflussen, sind weltweit verbreitet, und ihre Häufigkeiten unterscheiden sich erheblich zwischen den Abstammungspopulationen, was ein Grund dafür ist, dass die Arzneimittelwirkung zwischen den Gruppen variiert. Die pharmakogenomische Literatur dokumentiert, dass ein großer Teil der weit verbreiteten Medikamente von einer kleinen Anzahl hochpolymorpher Enzyme und Transporter verarbeitet wird (Evans & McLeod, 2003).
History
Die Erkenntnis, dass angeborene Unterschiede die Arzneimittelwirkung prägen, entwickelte sich aus der Pharmakogenetik der Mitte des 20. Jahrhunderts und beschleunigte sich, als die Gene, die einzelne Enzyme und Transporter kodieren, kloniert und charakterisiert wurden. Die wegweisenden Übersichtsartikel von Evans und Relling (1999) sowie Evans und McLeod (2003) fassten dieses Arbeitsgebiet als Pharmakogenomik neu zusammen, während Wilkinson (2005) die metabolische Grundlage der interindividuellen Variabilität synthetisierte und das International Transporter Consortium (2010) die parallele Bedeutung von Membrantransportern konsolidierte.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- Was ist der Unterschied zwischen arzneimittelmetabolisierenden Enzymen und Arzneimitteltransportern?
- Enzyme verändern ein Medikament chemisch, damit es abgebaut und ausgeschieden werden kann, während Transporter das Medikament und seine Metaboliten physikalisch über Zellmembranen in und aus den Zellen bewegen; beide bestimmen gemeinsam, wie der Körper ein Medikament verarbeitet.
- Warum sind diese Systeme für Unterschiede in der Arzneimittelwirkung wichtig?
- Die Gene, die diese Enzyme und Transporter kodieren, sind zwischen Menschen sehr variabel, sodass Individuen dasselbe Medikament mit sehr unterschiedlichen Raten metabolisieren oder transportieren können, was zu Unterschieden in der Wirkung und im Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen beiträgt.