Arzneimitteltransporter-Polymorphismen

Arzneimitteltransporter sind Membranproteine, die Medikamente und ihre Metaboliten in und aus Zellen transportieren und so die Absorption im Darm, die Aufnahme in Leber und Niere sowie die Elimination steuern. Vererbte Varianten in den Genen, die diese Transporter kodieren – hauptsächlich der ATP-bindenden Kassette (ABC) Efflux-Familie und der Solute Carrier (SLC) Uptake-Familie angehörend – verändern, wie viel Medikament Gewebe erreicht und wie es ausgeschieden wird, was sie zu einem wichtigen Bestandteil der Pharmakogenomik macht.

Definition

Arzneimitteltransporter-Polymorphismen sind vererbte Sequenzvarianten in den Genen, die Membrantransportproteine kodieren, welche Medikamente über Zellmembranen transportieren. Diese Varianten verändern die Expression oder Funktion dieser Transporter und beeinflussen dadurch die Arzneimittelabsorption, Gewebeverteilung und Elimination.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten Arzneimitteltransporter-Familien, die Rolle des Aufnahme- und Efflux-Transports bei der Arzneimitteldisposition und die pharmakogenomischen Auswirkungen häufiger Transporter-Polymorphismen. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung und bietet keine Dosierungs- oder individualisierte Behandlungsratschläge.

Core questions

• Welche Transporter steuern die Aufnahme und den Efflux eines bestimmten Medikaments?
• Wie verändern Polymorphismen in Transportergenen die Arzneimittelexposition?
• Wie interagieren Transporter mit metabolisierenden Enzymen, um die Gesamt-Disposition zu beeinflussen?

Key concepts

• Aufnahmetransporter (Solute Carrier, SLC-Familie)
• Efflux-Transporter (ATP-bindende Kassette, ABC-Familie)
• P-Glykoprotein (MDR1/ABCB1) Multidrug-Efflux
• Organische Anionen-transportierende Polypeptide (OATPs, z.B. OATP1B1/SLCO1B1)
• Gewebe-Gatekeeping im Darm, Leber, Niere und an der Blut-Hirn-Schranke
• Genetische Variation, die die Transporterexpression oder -aktivität verändert

Mechanisms

Transporter lassen sich in zwei große funktionelle Klassen einteilen: Aufnahme-Transporter der Solute-Carrier (SLC)-Familie, die Medikamente in Zellen transportieren, und Efflux-Transporter der ATP-bindenden Kassette (ABC)-Familie, die Medikamente unter ATP-Verbrauch aus Zellen pumpen (International Transporter Consortium, 2010). P-Glykoprotein, eine ABC-Effluxpumpe, begrenzt die Arzneimittelabsorption und schützt Gewebe wie das Gehirn, indem es eine Vielzahl von Substraten extrudiert (Ambudkar et al., 1999). Auf der Aufnahmeseite vermittelt das organische Anionen-transportierende Polypeptid OATP1B1 die hepatische Aufnahme vieler Medikamente, und häufige Varianten in seinem Gen reduzieren diese Aufnahme und erhöhen die Plasmakonzentrationen der betroffenen Medikamente (Niemi et al., 2011). Da Transporter und metabolisierende Enzyme oft auf überlappende Substrate und in denselben Organen wirken, bestimmen die beiden Systeme gemeinsam die Netto-Arzneimitteldisposition (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Transporter-Polymorphismen tragen dazu bei, zu erklären, warum einige Patienten eine höhere Arzneimittelexposition oder eine veränderte Gewebeverteilung aufweisen, was zu Unterschieden im Ansprechen und zum Risiko bestimmter dosisabhängiger Effekte beiträgt. Dieser Eintrag stellt die Mechanismen als Referenz dar und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungsentscheidungen.

Epidemiology

Funktionell wichtige Transportervarianten sind häufig und unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit zwischen Populationen; zum Beispiel variiert die Prävalenz der funktionsreduzierten SLCO1B1-Variante, die die OATP1B1-vermittelte hepatische Aufnahme beeinflusst, je nach Abstammung (Niemi et al., 2011).

History

Die Multidrug-Resistance-Effluxpumpe P-Glykoprotein wurde in den 1970er-1980er Jahren im Kontext der Chemotherapieresistenz bei Krebs identifiziert und später als allgemeiner Determinant der Arzneimitteldisposition erkannt (Ambudkar et al., 1999). In den 2000er Jahren wurde gezeigt, dass Aufnahmetransporter wie die OATPs genetisch polymorph und klinisch relevant sind (Niemi et al., 2011), und das International Transporter Consortium (2010) konsolidierte das Feld, indem es die für die Arzneimittelentwicklung wichtigsten Transporter definierte.

Key figures

• Mikko Niemi
• Suresh Ambudkar
• Michael Gottesman
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• itc-2010
• ambudkar-1999
• niemi-2011

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Aufnahme- und Efflux-Transportern?

Aufnahmetransporter (meist Solute Carrier, SLC, Proteine) transportieren Medikamente in Zellen, während Efflux-Transporter (meist ATP-bindende Kassette, ABC, Proteine wie P-Glykoprotein) Medikamente aus Zellen pumpen; zusammen steuern sie, wie viel Medikament in Gewebe gelangt und dort verbleibt.

Können Transportervarianten die Medikamentenspiegel verändern, auch wenn der Metabolismus normal ist?

Ja – ein Polymorphismus, der einen Aufnahmetransporter reduziert oder eine Effluxpumpe verändert, kann die Medikamentenkonzentrationen unabhängig davon erhöhen oder senken, wie das Medikament metabolisiert wird, da Transport und Metabolismus separate Schritte in der Disposition sind.