Phase-I-Reaktionen

Phase-I-Reaktionen stellen die erste Stufe des Arzneimittelstoffwechsels dar, bei der Enzyme durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse eine reaktive funktionelle Gruppe an einem Arzneimittelmolekül einführen oder freilegen. Diese Reaktionen, die hauptsächlich von Cytochrom-P450-Enzymen dominiert werden, bereiten lipophile Arzneimittel auf die Elimination vor und können entweder inaktive Metaboliten, aktive Metaboliten oder gelegentlich reaktive Spezies produzieren.

Definition

Phase-I-Reaktionen sind Funktionalisierungsreaktionen des Arzneimittelstoffwechsels, bei denen Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse eine polare funktionelle Gruppe (wie eine Hydroxyl-, Amino- oder Carboxylgruppe) an einem Arzneimittel einführt oder freilegt, typischerweise als vorbereitender Schritt zur Konjugation und Ausscheidung.

Scope

Dieses Thema behandelt die Chemie und Enzymologie des Phase-I-Metabolismus (Funktionalisierung) – Oxidation, Reduktion und Hydrolyse – die Enzymfamilien, die ihn durchführen, und seine Konsequenzen, einschließlich Bioaktivierung und der Bildung reaktiver Metaboliten. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung von Mechanismen und bietet keine klinische oder Dosierungsanleitung.

Core questions

• Welche chemischen Transformationen definieren den Phase-I-Metabolismus und welche Enzyme führen sie durch?
• Wie können Phase-I-Reaktionen ein Arzneimittel in einen aktiven oder einen reaktiven Metaboliten umwandeln?
• Wie verändert die genetische Variation von Phase-I-Enzymen die Arzneimittelclearance?

Key concepts

• Funktionalisierung (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)
• Cytochrom-P450-vermittelte Oxidation
• Nicht-CYP-Phase-I-Enzyme (Flavin-Monooxygenasen, Esterasen, Epoxidhydrolasen)
• Aktive und inaktive Metaboliten
• Bioaktivierung und reaktive Metaboliten
• Prodrug-Aktivierung

Mechanisms

Im Phase-I-Metabolismus fügen Enzyme eine polare funktionelle Gruppe an das Arzneimittel an oder legen diese frei. Die Oxidation, hauptsächlich durch Cytochrom-P450-Enzyme durchgeführt, ist der häufigste Weg und umfasst Hydroxylierung, Dealkylierung und verwandte Reaktionen; Reduktion und Hydrolyse (letztere durch Esterasen und Amidasen) verarbeiten andere Substrate (Wilkinson, 2005). Der resultierende Metabolit kann pharmakologisch inaktiv sein, seine Aktivität beibehalten oder gewinnen (wie bei der Aktivierung eines Prodrugs), oder in einigen Fällen eine chemisch reaktive Spezies sein, die zelluläre Makromoleküle binden kann – der Prozess der Bioaktivierung, der zur arzneimittelinduzierten Toxizität beitragen kann (Park et al., 2005). Da die Phase-I-Enzyme, insbesondere die CYPs, genetisch variabel sind, unterscheiden sich die Rate und das Gleichgewicht dieser Transformationen zwischen Individuen (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

Der Phase-I-Metabolismus bestimmt, ob ein Arzneimittel inaktiviert, aktiviert oder in einen potenziell schädlichen Metaboliten umgewandelt wird, was Unterschiede in der Wirksamkeit und bei einigen unerwünschten Reaktionen erklären kann. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen als Referenz und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

History

Die Einteilung des Arzneimittelstoffwechsels in einen Funktionalisierungsschritt und einen nachfolgenden Konjugationsschritt – später als Phase I und Phase II bezeichnet – wurde Mitte des 20. Jahrhunderts von R. T. Williams formuliert und bildet weiterhin den organisierenden Rahmen für das Fachgebiet. Die spätere Identifizierung der Cytochrom-P450-Enzyme als die wichtigsten Phase-I-Oxidasen und die Anerkennung der Bioaktivierung als toxikologischer Mechanismus verfeinerten dieses Bild (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Phase-I- und Phase-II-Metabolismus?

Phase-I-Reaktionen fügen durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse eine funktionelle Gruppe hinzu oder legen diese frei, während Phase-II-Reaktionen ein größeres endogenes Molekül (Konjugation) anfügen, um die Verbindung wasserlöslicher zu machen; Phase I geht oft Phase II voraus, aber die beiden können auch unabhängig voneinander auftreten.

Kann eine Phase-I-Reaktion ein Medikament gefährlicher machen?

Manchmal – der Phase-I-Metabolismus kann ein Medikament in einen chemisch reaktiven Metaboliten (Bioaktivierung) umwandeln, der in bestimmten Fällen zur Gewebetoxizität, wie z. B. arzneimittelinduzierten Leberschäden, beiträgt.