Arzneimittelmetabolismus und Biotransformation

Der Arzneimittelmetabolismus oder die Biotransformation ist die enzymatische Umwandlung eines Arzneimittels in andere chemische Spezies – in der Regel wasserlöslichere Metaboliten, die leichter ausgeschieden werden können. Er ist das Hauptmittel des Körpers, die Wirkung vieler Arzneimittel zu beenden, und er ist auch die Ursache für einen Großteil der pharmakokinetischen Variabilität und vieler Arzneimittelwechselwirkungen.

Definition

Der Arzneimittelmetabolismus (Biotransformation) ist die enzymkatalysierte chemische Modifikation eines Arzneimittels, die es typischerweise in polarere Metaboliten umwandelt; Phase-I-Reaktionen führen funktionelle Gruppen ein oder legen sie frei (hauptsächlich durch Oxidation), und Phase-II-Reaktionen konjugieren das Arzneimittel oder sein Phase-I-Produkt mit einem endogenen Molekül.

Scope

Der Eintrag behandelt die Phase-I- und Phase-II-Reaktionen der Biotransformation, das Cytochrom-P450-Enzymsystem, die Bildung aktiver und reaktiver Metaboliten, die Regulation metabolisierender Enzyme durch Xenobiotika-Rezeptoren und die Grundlage metabolischer Arzneimittelwechselwirkungen. Es handelt sich um eine konzeptionelle Referenz, die keine Dosierungsanleitung gibt.

Core questions

• Welche Enzyme führen die Biotransformation durch, und wie unterscheiden sich Phase-I- und Phase-II-Reaktionen?
• Wie wandelt der Metabolismus Arzneimittel in leichter ausscheidbare und manchmal mehr oder weniger aktive Spezies um?
• Wie liegen Cytochrom-P450-Enzyme vielen Arzneimittelwechselwirkungen zugrunde?
• Was reguliert die Expression arzneimittelmetabolisierender Enzyme?

Key concepts

• Phase I (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)
• Phase II (Konjugation: Glucuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung)
• Cytochrom-P450 (CYP)-Enzymfamilien
• Aktive und reaktive Metaboliten
• Prodrug-Aktivierung
• Enzyminduktion und -hemmung
• First-Pass- (präsytemischer) Metabolismus
• Pharmakogenetische Variation im Metabolismus

Key theories

Phase-I-/Phase-II-Rahmen der Biotransformation

Organisiert den Metabolismus in Funktionalisierungsreaktionen (Phase I, überwiegend Cytochrom-P450-vermittelte Oxidation), die reaktive Gruppen einführen oder freilegen, und Konjugationsreaktionen (Phase II), die polare endogene Moleküle anfügen, um hoch wasserlösliche, leicht ausscheidbare Produkte zu ergeben.

Xenobiotika-Rezeptor-Regulation metabolisierender Enzyme

Liganden-aktivierte nukleäre Rezeptoren (wie PXR und CAR) erkennen Arzneimittel und andere Xenobiotika und induzieren die Enzyme und Transporter, die diese eliminieren, was eine molekulare Grundlage für die Enzyminduktion und adaptive metabolische Reaktionen bietet.

Mechanisms

Die Biotransformation verläuft in der Regel in zwei koordinierten Phasen. Phase-I-Reaktionen – am wichtigsten Oxidationen, die durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Superfamilie katalysiert werden – führen polare funktionelle Gruppen ein oder legen sie frei; Phase-II-Reaktionen konjugieren dann das Arzneimittel oder seinen Phase-I-Metaboliten mit Glucuronsäure, Sulfat, Glutathion oder anderen endogenen Molekülen, um hoch wasserlösliche Produkte zu erzeugen, die zur Ausscheidung geeignet sind. Der Metabolismus inaktiviert ein Arzneimittel in der Regel, kann aber auch aktive Metaboliten erzeugen oder ein Prodrug aktivieren und gelegentlich chemisch reaktive Metaboliten bilden, die an der Toxizität beteiligt sind. Da einzelne CYP-Enzyme viele Substrate verarbeiten, kann ein Arzneimittel den Metabolismus eines anderen hemmen oder induzieren, was zu Arzneimittelwechselwirkungen führt; Xenobiotika-sensierende nukleäre Rezeptoren wie PXR und CAR vermitteln die Induktion durch Hochregulierung der relevanten Enzyme.

Clinical relevance

Der Metabolismus ist ein wichtiger Faktor dafür, wie lange und wie stark ein Arzneimittel wirkt, und eine Hauptursache für Arzneimittelwechselwirkungen und interindividuelle Variabilität, was für die Interpretation der Arzneimittelexposition von zentraler Bedeutung ist. Dieser Eintrag ist eine mechanistische Referenz und bietet keine individualisierte Behandlungs- oder Dosierungsberatung.

Evidence & guidelines

Der Cytochrom-P450-Rahmen und die Verwendung von Sonden-Substraten und -Inhibitoren untermauern die regulatorischen Leitlinien zur Bewertung metabolischer Arzneimittelwechselwirkungen während der Arzneimittelentwicklung, und das Phase-I-/Phase-II-Schema ist in der gesamten Pharmakologie und in klinisch-pharmakokinetischen Texten kodifiziert.

History

Die systematische Untersuchung der Biotransformation entwickelte sich im Laufe des zwanzigsten Jahrhunderts, als oxidative, reduktive und konjugative Reaktionen katalogisiert und in das Phase-I- und Phase-II-Schema eingeordnet wurden. Die Entdeckung und Charakterisierung von Cytochrom P450 als vielseitiges oxidierendes Enzymsystem veränderte das Feld und erklärte sowohl die Breite der Arzneimitteloxidation als auch die Grundlage vieler Wechselwirkungen. Die spätere Identifizierung von Xenobiotika-sensierenden nukleären Rezeptoren klärte, wie die Exposition gegenüber Arzneimitteln die Enzyme induziert, die sie metabolisieren.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Phase-I- und Phase-II-Metabolismus?

Phase-I-Reaktionen (hauptsächlich Cytochrom-P450-Oxidationen) führen reaktive funktionelle Gruppen ein oder legen sie frei, während Phase-II-Reaktionen das Arzneimittel oder sein Phase-I-Produkt mit einem polaren endogenen Molekül konjugieren, um es wasserlöslich und leicht ausscheidbar zu machen.

Inaktiviert der Metabolismus ein Arzneimittel immer?

Nein. Der Metabolismus inaktiviert ein Arzneimittel in der Regel, kann aber auch pharmakologisch aktive Metaboliten produzieren, ein inaktives Prodrug aktivieren oder gelegentlich reaktive Metaboliten erzeugen, die mit Toxizität verbunden sind.