Metabolismus und Biotransformation

Der Arzneimittelmetabolismus oder die Biotransformation ist die enzymatische Umwandlung eines Arzneimittels in andere chemische Spezies – in der Regel wasserlöslichere Metaboliten, die leichter ausgeschieden werden können. Sie wird konventionell in Phase-I-Reaktionen unterteilt, die funktionelle Gruppen einführen oder freilegen, und Phase-II-Reaktionen, die das Arzneimittel oder sein Phase-I-Produkt an ein endogenes Molekül konjugieren.

Definition

Biotransformation ist die enzymkatalysierte chemische Modifikation eines Arzneimittels im Körper, die typischerweise lipophile Verbindungen in polarere Metaboliten umwandelt, die eliminiert werden können; sie umfasst Phase-I- (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) und Phase-II-Reaktionen (Konjugation).

Scope

Dieses Thema behandelt die enzymatische Umwandlung von Arzneimitteln, die Reaktionsfamilien der Phase I und Phase II, die zentrale Rolle des Cytochrom-P450-Systems im hepatischen Metabolismus und die Folgen des Metabolismus für die Clearance und Arzneimittelwechselwirkungen. Es betrachtet den Metabolismus als Determinante der Disposition; es dient der Aufklärung und gibt keine individualisierten Dosierungsempfehlungen.

Core questions

• Welche Enzymsysteme führen die wichtigsten Phase-I- und Phase-II-Reaktionen durch?
• Wie steuert die Cytochrom-P450-Aktivität die metabolische Clearance vieler Arzneimittel?
• Warum erhöht der Metabolismus in der Regel die Wasserlöslichkeit einer Verbindung und fördert die Ausscheidung?
• Wie führen Enzyminduktion und -hemmung zu klinisch relevanten Arzneimittelwechselwirkungen?

Key concepts

• Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)
• Phase-II-Reaktionen (Konjugation)
• Cytochrom-P450-Enzymsystem (CYP)
• Hepatische Metabolisierung und der First-Pass-Effekt
• Enzyminduktion und -hemmung
• Aktive und reaktive Metaboliten
• Prodrug-Aktivierung
• Metabolische Arzneimittelwechselwirkungen

Mechanisms

Der größte Teil des Arzneimittelmetabolismus wird durch hepatische Enzyme katalysiert. Phase-I-Reaktionen – überwiegend Oxidationen, die von der Cytochrom-P450-Superfamilie durchgeführt werden – führen polare funktionelle Gruppen ein oder legen sie frei, während Phase-II-Reaktionen das Arzneimittel oder seinen Metaboliten an Gruppen wie Glucuronsäure oder Sulfat konjugieren, wodurch die Wasserlöslichkeit für die Ausscheidung weiter erhöht wird (Guengerich, 2001). Die Kapazität dieser Enzyme, zusammen mit dem hepatischen Blutfluss, bestimmt die hepatische Clearance eines Arzneimittels: Bei Arzneimitteln mit hoher Extraktion ist die Clearance flusslimitiert, während sie bei Arzneimitteln mit geringer Extraktion durch die Enzymaktivität und die Proteinbindung bestimmt wird (Wilkinson & Shand, 1975). Da P450-Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Verbindungen induziert oder gehemmt werden können, ist der Metabolismus ein Hauptort für Arzneimittelwechselwirkungen, und In-vitro-Daten werden verwendet, um solche Wechselwirkungen im Voraus zu antizipieren (Wienkers & Heath, 2005). Der Metabolismus ist nicht immer inaktivierend: Einige Metaboliten sind pharmakologisch aktiv, und Prodrugs sind für ihre Aktivierung auf den Metabolismus angewiesen.

Clinical relevance

Die metabolische Kapazität, Enzyminduktion und -hemmung sowie genetische Variationen in metabolisierenden Enzymen erklären einen Großteil der Variabilität der Arzneimittelexposition zwischen Individuen und liegen vielen Arzneimittelwechselwirkungen zugrunde. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen als Hintergrund zum Verständnis von Wechselwirkungen und Variabilität; er liefert keine Dosierungs- oder Interaktionsmanagementanweisungen für Patienten.

Evidence & guidelines

Regulatorische Leitlinien zur Bewertung von Arzneimittelwechselwirkungen basieren auf dem Cytochrom-P450-Rahmenwerk und auf dem Prinzip der Projektion von In-vivo-Interaktionen aus In-vitro-Enzymdaten (Wienkers & Heath, 2005). Die Reaktionschemie und das physiologische Modell der hepatischen Clearance sind in umfassenden Übersichten (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) und Standardwerken (Rowland & Tozer, 2011) dokumentiert.

History

Das Cytochrom-P450-System wurde in der zweiten Hälfte des zwanzigsten Jahrhunderts als Motor des oxidativen Arzneimittelmetabolismus identifiziert, und das physiologische Modell, das die hepatische Clearance mit dem Organblutfluss und der intrinsischen enzymatischen Aktivität in Beziehung setzt, wurde 1975 (Wilkinson & Shand) formuliert. Die anschließende Charakterisierung der Vielfalt der P450-Reaktionen (Guengerich, 2001) und der In-vitro-In-vivo-Interaktionsvorhersage (Wienkers & Heath, 2005) erweiterte das Feld hin zu einer routinemäßigen prospektiven Bewertung metabolischer Wechselwirkungen.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Phase-I- und Phase-II-Metabolismus?

Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse) führen eine reaktive funktionelle Gruppe ein oder legen sie frei, oft über Cytochrom-P450-Enzyme. Phase-II-Reaktionen konjugieren das Arzneimittel oder sein Phase-I-Produkt an ein endogenes Molekül, wodurch im Allgemeinen eine wasserlöslichere Verbindung entsteht, die leichter ausgeschieden werden kann.

Warum ist das Cytochrom-P450-System im Arzneimittelmetabolismus so wichtig?

Die Cytochrom-P450-Superfamilie katalysiert die Mehrheit der oxidativen Phase-I-Reaktionen für klinisch verwendete Arzneimittel. Da diese Enzyme durch andere Verbindungen induziert oder gehemmt werden können, sind sie eine Hauptursache für metabolische Arzneimittelwechselwirkungen und für die interindividuelle Variabilität der Arzneimittelexposition.