Phase-II-Konjugationsenzyme

Phase-II-Konjugationsenzyme heften eine endogene chemische Gruppe – wie Glucuronsäure, Sulfat, Glutathion oder eine Acetylgruppe – an ein Medikament oder dessen Phase-I-Metaboliten an, wodurch es wasserlöslicher und leichter ausscheidbar wird. Diese Transferase-Enzyme, zu denen die UDP-Glucuronosyltransferasen, Sulfotransferasen, Glutathion-S-Transferasen, N-Acetyltransferasen und die Thiopurin-S-Methyltransferase gehören, sind ein wichtiger und genetisch variabler Arm des Arzneimittelstoffwechsels.

Definition

Phase-II-Konjugationsenzyme sind Transferase-Enzyme, die eine endogene Einheit (wie Glucuronsäure, Sulfat, Glutathion, eine Acetylgruppe oder eine Methylgruppe) kovalent an ein Medikament oder dessen Metaboliten anheften, wodurch im Allgemeinen die Wasserlöslichkeit erhöht und die Elimination gefördert wird.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten Phase-II-(Konjugations-)Enzymfamilien, die von ihnen katalysierten Konjugationsreaktionen und die pharmakogenomischen Folgen ihrer genetischen Variation. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung von Mechanismen und enthält keine Dosierungs- oder Behandlungsanweisungen.

Core questions

• Welche Konjugationsreaktionen und Enzymfamilien bilden den Phase-II-Metabolismus?
• Wie beeinflusst die genetische Variation in konjugierenden Enzymen die Arzneimittelelimination und -toxizität?
• Wann inaktiviert die Konjugation ein Medikament im Vergleich zur anderweitigen Veränderung seiner Disposition?

Key concepts

• Glucuronidierung (UDP-Glucuronosyltransferasen, UGTs)
• Sulfatierung (Sulfotransferasen, SULTs)
• Glutathion-Konjugation (Glutathion-S-Transferasen, GSTs)
• Acetylierung (N-Acetyltransferasen, NAT1/NAT2)
• Methylierung (z. B. Thiopurin-S-Methyltransferase, TPMT)
• Kofaktor-abhängige Übertragung einer endogenen Gruppe
• Genetischer Polymorphismus und Enzymmangel

Mechanisms

Phase-II-Enzyme katalysieren die Übertragung einer endogenen Gruppe von einem Kofaktor auf eine funktionelle Gruppe des Medikaments oder seines Phase-I-Metaboliten. Die Glucuronidierung, der prominenteste Weg, wird von den UDP-Glucuronosyltransferasen unter Verwendung von UDP-Glucuronsäure durchgeführt; andere Wege umfassen Sulfatierung, Glutathion-Konjugation, Acetylierung und Methylierung (Tukey & Strassburg, 2000). Die hinzugefügte Gruppe erhöht in der Regel die Wasserlöslichkeit und hebt die pharmakologische Aktivität auf, was die biliäre oder renale Ausscheidung erleichtert (Wilkinson, 2005). Mehrere dieser Enzyme sind stark polymorph, sodass ein ererbter Mangel oder eine reduzierte Aktivität die Elimination verlangsamen und die Exposition erhöhen kann – ein klassisches pharmakogenomisches Beispiel ist die reduzierte Thiopurin-S-Methyltransferase-Aktivität, die die Thiopurin-Verstoffwechselung beeinflusst (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Die Variation in der Phase-II-Konjugation erklärt einen Teil der interindividuellen Unterschiede in der Medikamentenexposition und, für einige Medikamente, das Risiko der Akkumulation, wenn ein konjugierendes Enzym mangelhaft ist. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen als Referenzmaterial und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungs- oder Behandlungsentscheidungen.

Epidemiology

Genetische Defizite bei Phase-II-Enzymen variieren in ihrer Häufigkeit zwischen den Populationen; zum Beispiel unterscheiden sich die Anteile langsamer und schneller Acetylierer (die die NAT2-Variation widerspiegeln) und von Trägern mit geringer Thiopurin-S-Methyltransferase-Aktivität je nach Abstammung, was zu populationsspezifischen Unterschieden in der Arzneimittelverarbeitung beiträgt (Evans & McLeod, 2003).

History

Die Konjugation wurde als die zweite der beiden Phasen des Arzneimittelstoffwechsels von R. T. Williams erkannt, und die einzelnen Transferase-Familien wurden im späten zwanzigsten Jahrhundert sukzessive kloniert und charakterisiert. Pharmakogenetische Entdeckungen – insbesondere der Acetylierungspolymorphismus und der Thiopurin-S-Methyltransferase-Mangel – etablierten Phase-II-Enzyme als Quelle klinisch bedeutsamer ererbter Variationen, wobei die UDP-Glucuronosyltransferasen von Tukey und Strassburg (2000) detailliert besprochen wurden.

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Was bewirkt die Konjugation mit einem Medikament?

Sie heftet eine endogene chemische Gruppe an das Medikament oder seinen Metaboliten an, wodurch das Molekül in der Regel wasserlöslicher und pharmakologisch inaktiver wird, sodass der Körper es leichter ausscheiden kann.

Warum ist ein Phase-II-Enzymmangel von Bedeutung?

Wenn ein konjugierendes Enzym aufgrund genetischer Variation eine reduzierte oder fehlende Aktivität aufweist, kann ein Medikament, das von diesem Enzym abhängt, langsamer eliminiert werden und sich ansammeln, was das Risiko dosisabhängiger Effekte für die betroffenen Medikamente erhöhen kann.