Cytochrom P450 Superfamilie

Die Cytochrom P450 (CYP)-Superfamilie ist eine große Familie hämhaltiger Enzyme, die den Großteil des oxidativen Metabolismus von Arzneimitteln im menschlichen Körper durchführt. Eine Handvoll ihrer Mitglieder, insbesondere CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19, sind für den Metabolismus eines großen Teils klinisch verwendeter Medikamente verantwortlich, und die vererbte Variation in ihren Genen ist eine Hauptursache für Unterschiede in der Arzneimittelwirkung.

Definition

Die Cytochrom P450-Superfamilie umfasst Häm-Thiolat-Monooxygenase-Enzyme, die die Oxidation einer Vielzahl endogener und exogener Verbindungen katalysieren und in der Pharmakologie den primären oxidativen Phase-I-Metabolismus von Arzneimitteln vermitteln.

Scope

Dieses Thema behandelt die Struktur und katalytische Rolle von Cytochrom P450-Enzymen bei der Arzneimitteloxidation, die wichtigsten arzneimittelmetabolisierenden CYP-Familien und ihre Substrate sowie die genetischen Polymorphismen, die die Metabolisierer-Phänotypen (langsam, intermediär, normal und ultraschnell) definieren. Es behandelt die Superfamilie als pharmakogenomisches Referenzthema und gibt keine Verschreibungsanweisungen.

Core questions

• Welche Cytochrom P450-Enzyme metabolisieren ein bestimmtes Medikament?
• Wie verändern genetische Varianten in CYP-Genen die Enzymaktivität und den Metabolisierer-Phänotyp?
• Wie tragen CYP-Enzyme durch Induktion und Hemmung zu Arzneimittelwechselwirkungen bei?

Key concepts

• Häm-Thiolat-Monooxygenase-Katalyse
• Wichtige arzneimittelmetabolisierende Isoformen (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Stern-(*) Allel-Nomenklatur
• Metabolisierer-Phänotypen: langsam, intermediär, normal, ultraschnell
• Substrat-, Inhibitor- und Induktor-Beziehungen
• Genotyp-zu-Phänotyp-Übersetzung

Mechanisms

Cytochrom P450-Enzyme verwenden ein Häm-Eisen-Zentrum und molekularen Sauerstoff, wobei Elektronen von NADPH über die P450-Reduktase geliefert werden, um ein Sauerstoffatom in ein Substrat einzufügen – typischerweise Hydroxylierung oder verwandte Oxidation. Dies wandelt lipophile Arzneimittel in polarere Metaboliten um, die weiter konjugiert oder ausgeschieden werden können (Wilkinson, 2005). Die Gene, die diese Enzyme kodieren, sind hochpolymorph: Variantenallele (benannt mit einer Stern-Nomenklatur) können die Enzymaktivität aufheben, reduzieren, erhöhen oder duplizieren, wodurch das Spektrum der langsamen, intermediären, normalen und ultraschnellen Metabolisierer entsteht. CYP2D6 ist ein gut untersuchtes Beispiel, dessen Kopienzahl- und Sequenzvarianten dieses gesamte Spektrum abdecken (Ingelman-Sundberg, 2004). Da einige wenige CYP-Enzyme einen großen Teil der Arzneimittel verarbeiten, ist dieselbe Isoform oft ein gemeinsamer Weg für mehrere Medikamente, was vielen metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zugrunde liegt (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

Der CYP-Genotyp hilft zu erklären, warum Patienten, die dasselbe Medikament erhalten, sehr unterschiedliche Expositionen und Wirkungen erfahren können, und CYP-basierte pharmakogenomische Tests sind in veröffentlichte genotypgesteuerte Rahmenwerke für mehrere Arzneimittelklassen integriert (Hicks et al., 2017). Dieser Eintrag erklärt den zugrunde liegenden Mechanismus als Referenz; spezifische Dosierungen werden von Klinikern unter Verwendung aktueller Leitlinien festgelegt und liegen außerhalb seines Geltungsbereichs.

Epidemiology

CYP-Variantenallele sind häufig, und ihre Häufigkeiten unterscheiden sich erheblich zwischen den Populationen; zum Beispiel variiert der Anteil der langsamen und ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer je nach Abstammung, was zu populationsbedingten Unterschieden in der Arzneimittelwirkung beiträgt (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

Cytochrom P450 wurde nach dem charakteristischen 450-Nanometer-Absorptionspeak seiner Kohlenmonoxid-gebundenen reduzierten Form benannt, der in den frühen 1960er Jahren beobachtet wurde. In den folgenden Jahrzehnten erfolgte die Klonierung und funktionelle Charakterisierung der menschlichen CYP-Gene und die Entdeckung, dass Polymorphismen wie die von CYP2D6 vererbte Unterschiede in der Arzneimitteloxidation erklären, eine Arbeit, die in den pharmakogenomischen Übersichten von Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) und Evans und McLeod (2003) zusammengefasst wurde.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

Warum sind einige wenige Cytochrom P450-Enzyme so wichtig für den Arzneimittelstoffwechsel?

Eine kleine Anzahl von CYP-Isoformen – insbesondere CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 und CYP2C19 – oxidiert einen großen Teil der häufig verwendeten Medikamente, sodass Variationen oder Wechselwirkungen, die diese Enzyme betreffen, viele Medikamente gleichzeitig beeinflussen können.

Was ist ein Metabolisierer-Phänotyp?

Es ist eine Klassifizierung (langsamer, intermediärer, normaler oder ultraschneller Metabolisierer), die zusammenfasst, wie viel funktionelle CYP-Enzymaktivität eine Person basierend auf der Kombination der von ihr getragenen Variantenallele besitzt.