Hepatische Arzneimittelmetabolisierung und Cytochrom P450

Die Leber ist der Hauptort, an dem Medikamente und andere Fremdstoffe chemisch für die Ausscheidung umgewandelt werden. Diese Biotransformation wird konventionell in Phase-I-Reaktionen – dominiert von der Cytochrom-P450-(CYP)-Superfamilie – und Phase-II-Konjugationsreaktionen unterteilt. Unterschiede in der CYP-Aktivität, sei es genetisch bedingt, induziert oder gehemmt, sind eine Hauptursache für die Variabilität, die in der Reaktion von Individuen auf dasselbe Medikament beobachtet wird.

Definition

Die hepatische Arzneimittelmetabolisierung ist die enzymatische Biotransformation von Arzneimitteln und Xenobiotika durch die Leber, vorwiegend durch Cytochrom-P450-katalysierte Phase-I-Reaktionen und anschließende Phase-II-Konjugation, wodurch lipophile Verbindungen in wasserlöslichere Formen zur Ausscheidung umgewandelt werden.

Scope

Der Eintrag behandelt das zweiphasige Schema der Biotransformation, die Rolle der Cytochrom-P450-Enzyme (insbesondere CYP3A4 und andere wichtige Isoformen), den First-Pass-Metabolismus und die Ursachen der interindividuellen Variabilität – pharmakogenetischer Polymorphismus, Enzyminduktion und -hemmung sowie Arzneimittelwechselwirkungen. Es handelt sich um eine Referenzdarstellung der arzneimittelmetabolisierenden Physiologie und bietet keine Dosierungs- oder Verschreibungshinweise.

Core questions

• Was unterscheidet die Phase-I- von der Phase-II-Biotransformation?
• Welche Cytochrom-P450-Isoformen übernehmen den größten Teil des Arzneimittelmetabolismus?
• Wie führen Enzyminduktion und -hemmung zu Arzneimittelwechselwirkungen?
• Warum verursachen genetische Polymorphismen in CYP-Enzymen eine variable Arzneimittelreaktion?

Key concepts

• Phase I (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)
• Phase II (Konjugation: Glucuronidierung, Sulfatierung, Acetylierung)
• Cytochrom-P450-Superfamilie
• CYP3A4 und andere wichtige Isoformen
• First-Pass-Metabolismus (präsystemisch)
• Enzyminduktion und -hemmung
• Pharmakogenetischer Polymorphismus
• Arzneimittelwechselwirkungen

Mechanisms

Lipophile Arzneimittel werden zunächst durch Phase-I-Reaktionen – hauptsächlich Oxidation, katalysiert durch membrangebundene Cytochrom-P450-Enzyme des hepatischen endoplasmatischen Retikulums – reaktiver gemacht und dann in Phase II an hoch wasserlösliche Gruppen für die biliäre oder renale Ausscheidung konjugiert (Wilkinson, 2005). Eine geringe Anzahl von CYP-Isoformen, wobei CYP3A4 den größten Anteil der klinisch verwendeten Medikamente metabolisiert, ist für den größten Teil des oxidativen Metabolismus verantwortlich (Guengerich, 1999; Nelson et al., 2004). Da oral aufgenommene Medikamente die Darmwand und die Leber passieren, bevor sie den systemischen Kreislauf erreichen, kann der First-Pass-Metabolismus den Anteil einer oralen Dosis, der systemisch verfügbar wird, erheblich reduzieren. Die CYP-Aktivität variiert zwischen Personen aufgrund ererbter Polymorphismen und wird durch andere Medikamente und Nahrungsmittel moduliert, die spezifische Enzyme induzieren oder hemmen, was die mechanistische Grundlage vieler Arzneimittelwechselwirkungen und pharmakogenetischer Unterschiede in der Reaktion ist (Evans & Relling, 1999).

Clinical relevance

Die Variation im hepatischen Arzneimittelmetabolismus hilft zu erklären, warum Standard-Arzneimittelexpositionen zwischen Individuen variieren und warum einige Arzneimittelkombinationen interagieren. Das Verständnis, welche Enzyme ein Medikament metabolisieren, ist die Grundlage für die Pharmakogenomik und die Vorhersage von Wechselwirkungen. Dieser Eintrag beschreibt die zugrunde liegende Physiologie und ist keine Quelle für Dosierungsempfehlungen oder individuelle Verschreibungsratschläge.

Evidence & guidelines

Die Biochemie und die klinischen Implikationen des hepatischen Arzneimittelmetabolismus werden in Standardwerken der Pharmakologie beschrieben (Wilkinson, 2005; Guengerich, 1999), wobei die CYP-Nomenklatur von Nelson und Kollegen (2004) standardisiert und der pharmakogenomische Rahmen von Evans und Relling (1999) artikuliert wurde.

History

Das Cytochrom-P450-Pigment wurde in den späten 1950er und 1960er Jahren identifiziert und schrittweise zu einer großen Gen-Superfamilie aufgelöst, deren standardisierte Nomenklatur von Nelson und Kollegen (2004) konsolidiert wurde. Die Erkenntnis, dass Polymorphismen in diesen Enzymen der variablen Arzneimittelreaktion zugrunde liegen, führte zur Entstehung des Feldes der Pharmakogenetik und später der Pharmakogenomik (Evans & Relling, 1999).

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-1999
• evans-1999

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen Phase-I- und Phase-II-Metabolismus?

Phase-I-Reaktionen (hauptsächlich Cytochrom-P450-katalysierte Oxidation) führen eine reaktive chemische Gruppe ein oder legen sie frei, während Phase-II-Reaktionen ein wasserlösliches Molekül (wie Glucuronsäure oder Sulfat) anfügen, damit die Verbindung ausgeschieden werden kann.

Warum wirkt dasselbe Medikament bei verschiedenen Menschen unterschiedlich?

Erbliche Unterschiede in den arzneimittelmetabolisierenden Enzymen sowie die Induktion oder Hemmung dieser Enzyme durch andere Medikamente und Nahrungsmittel verändern die Geschwindigkeit, mit der ein Medikament ausgeschieden wird, was zu unterschiedlichen Blutspiegeln bei gleicher Dosis führt.