Enzyminduktion und -inhibition

Enzyminduktion und -inhibition sind die beiden Hauptmechanismen, durch die eine Substanz die Metabolisierungsgeschwindigkeit eines anderen Arzneimittels beeinflussen kann. Induktion erhöht die Menge oder Aktivität eines metabolisierenden Enzyms, beschleunigt die Clearance und senkt oft die Arzneimittelspiegel, während Inhibition die Enzymaktivität blockiert, die Clearance verlangsamt und die Arzneimittelspiegel erhöht. Zusammen machen sie einen Großteil der klinisch wichtigen metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen aus.

Definition

Enzyminduktion ist eine Zunahme der Expression oder Aktivität eines arzneimittelmetabolisierenden Enzyms, verursacht durch ein Arzneimittel oder einen anderen Wirkstoff, während Enzyminhibition eine Abnahme der Aktivität dieses Enzyms ist; beide verändern die metabolische Clearance von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und liegen vielen metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zugrunde.

Scope

Dieses Thema behandelt die Mechanismen der Enzyminduktion (hauptsächlich über nukleäre Rezeptor-vermittelte Gentranskription) und der Enzyminhibition (kompetitiv, mechanismusbasiert und andere), deren Zeitverläufe und wie sie Arzneimittelwechselwirkungen hervorrufen. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung von Mechanismen und enthält keine Anweisungen zur Verschreibung oder Dosisanpassung.

Core questions

• Welche molekularen Mechanismen führen dazu, dass ein metabolisierendes Enzym induziert oder gehemmt wird?
• Wie unterscheiden sich die Zeitverläufe von Induktion und Inhibition?
• Wie führen diese Prozesse zu klinisch wichtigen Arzneimittelwechselwirkungen?

Key concepts

• Enzyminduktion (erhöhte Enzymsynthese oder -aktivität)
• Enzyminhibition (kompetitiv und mechanismusbasiert)
• Nukleäre Rezeptorregulation (Pregnan-X-Rezeptor, konstitutiver Androstan-Rezeptor)
• Täter- und Opfermedikamente
• Unterschiedliche Zeitverläufe von Induktion versus Inhibition
• Metabolische Arzneimittelwechselwirkungen

Mechanisms

Induktion erfolgt in der Regel über Liganden-aktivierte nukleäre Rezeptoren: Ein induzierendes Arzneimittel bindet an einen Rezeptor wie den Pregnan-X-Rezeptor, der dann die Transkription von Zielgenen, einschließlich der CYP3A-Enzyme, erhöht, wodurch die Enzymspiegel über Tage ansteigen, während sich neues Protein ansammelt (Goodwin et al., 2002). Inhibition wirkt direkter und oft schneller: Ein Arzneimittel kann reversibel mit einem anderen um die aktive Stelle des Enzyms konkurrieren, oder es kann einen inaktivierenden Komplex bei mechanismusbasierter (irreversibler) Inhibition bilden, wodurch die metabolische Aktivität reduziert wird, bis das betroffene Arzneimittel entfernt oder neues Enzym gebildet wird (Wienkers & Heath, 2005). Da die metabolische Clearance die Steady-State-Arzneimittelkonzentrationen bestimmt, neigt ein Induktor, der den Metabolismus beschleunigt, dazu, den Spiegel eines gleichzeitig verabreichten „Opfer“-Arzneimittels zu senken, während ein Inhibitor dazu neigt, ihn zu erhöhen (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

Induktion und Inhibition erklären einen großen Teil der klinisch signifikanten Arzneimittelwechselwirkungen und sind eine routinemäßige Überlegung bei der Kombination von Medikamenten. Dieser Eintrag beschreibt die Mechanismen als Referenzmaterial; Entscheidungen über spezifische Arzneimittelkombinationen und Dosisänderungen werden von Klinikern unter Verwendung aktueller Interaktionsressourcen getroffen und liegen außerhalb seines Geltungsbereichs.

History

Die Enzyminduktion durch Wirkstoffe wie Phenobarbital wurde Mitte des 20. Jahrhunderts beobachtet, aber ihre molekulare Grundlage wurde erst mit der Entdeckung xenobiotika-sensierender nukleärer Rezeptoren – des Pregnan-X-Rezeptors und des konstitutiven Androstan-Rezeptors – in den späten 1990er Jahren klar, die die CYP-Gentranskription regulieren (Goodwin et al., 2002). Die systematische Vorhersage und das Management metabolischer Interaktionen aus In-vitro-Enzymdaten entwickelten sich parallel zur modernen Arzneimittelentwicklung (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

Warum dauert die Entwicklung der Enzyminduktion länger als die der Inhibition?

Induktion erfordert in der Regel, dass die Zelle mehr Enzymprotein durch erhöhte Gentranskription herstellt, was sich über Tage aufbaut, während Inhibition auftreten kann, sobald das hemmende Arzneimittel das Enzym erreicht.

Was sind Täter- und Opfermedikamente?

Bei einer metabolischen Interaktion ist der Täter das Medikament, das das Enzym induziert oder hemmt, und das Opfer ist das gleichzeitig verabreichte Medikament, dessen Metabolismus – und damit dessen Blutspiegel – infolgedessen verändert wird.