Metabolismus und Biotransformation

Der Metabolismus, oder die Biotransformation, ist die metabolische (M) Komponente der Pharmakokinetik: die enzymatische Umwandlung eines Arzneimittels in andere chemische Spezies, in der Regel wasserlöslichere Metaboliten, die eliminiert werden können. Als Bereich innerhalb der Pharmakokinetik organisiert er die Reaktionsfamilien, Enzymsysteme und Variabilitätsquellen, die bestimmen, wie schnell der Körper ein Arzneimittel ausscheidet.

Definition

Biotransformation ist die enzymkatalysierte chemische Modifikation eines Arzneimittels im Körper, die konventionell in Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse), die funktionelle Gruppen einführen oder freilegen, und Phase-II-Reaktionen (Konjugation), die ein endogenes Molekül anlagern, unterteilt wird, wobei zusammen in der Regel polarere Metaboliten zur Ausscheidung produziert werden.

Scope

Dieser Bereich bietet einen orientierenden Überblick über die Biotransformation von Arzneimitteln als Determinante der Clearance und Exposition und verweist auf die dazugehörigen Themen: Phase-I- und Phase-II-Reaktionen, das Cytochrom-P450-Enzymsystem und genetische Variationen in metabolisierenden Enzymen. Er dient der Bildung und gibt keine individualisierten Dosierungsempfehlungen.

Sub-topics

• Cytochrom P450 Enzymsystem
• Genetische Polymorphismen im Arzneimittelstoffwechsel
• Phase-I-Metabolismus (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)
• Phase-II-Metabolismus (Konjugationsreaktionen)

Core questions

• Wie wandelt die Biotransformation lipophile Arzneimittel in ausscheidbare Metaboliten um?
• Wie stehen Phase-I- und Phase-II-Reaktionen zueinander in Beziehung?
• Warum ist die metabolische Kapazität eine Hauptquelle der Variabilität der Arzneimittelexposition zwischen Individuen?
• Wie verändern Enzyminduktion, -hemmung und genetische Variation die metabolische Clearance?

Key concepts

• Phase-I-Reaktionen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse)
• Phase-II-Reaktionen (Konjugation)
• Cytochrom-P450 (CYP)-Enzymsystem
• Metabolische Clearance und der First-Pass-Effekt
• Enzyminduktion und -hemmung
• Aktive und reaktive Metaboliten; Prodrug-Aktivierung
• Genetischer Polymorphismus metabolisierender Enzyme

Mechanisms

Der größte Teil des Arzneimittelmetabolismus wird durch hepatische Enzyme katalysiert, die in zwei Hauptschritten wirken. Phase-I-Reaktionen, die von der Cytochrom-P450-Superfamilie dominiert werden, führen polare funktionelle Gruppen ein oder legen sie frei; Phase-II-Reaktionen konjugieren das Arzneimittel oder sein Phase-I-Produkt an eine endogene Gruppe wie Glucuronsäure oder Sulfat, wodurch in der Regel die Wasserlöslichkeit für die Ausscheidung erhöht wird (Guengerich, 2007). Die Kapazität und Aktivität dieser Enzyme bestimmen die metabolische Clearance eines Arzneimittels und erklären durch Induktion, Hemmung und ererbte Unterschiede in der Enzymaktivität einen Großteil der interindividuellen Variabilität der Arzneimittelwirkung (Wilkinson, 2005). Der Metabolismus ist nicht immer inaktivierend: Einige Metaboliten sind pharmakologisch aktiv, und Prodrugs sind für ihre Umwandlung in die aktive Spezies auf den Metabolismus angewiesen.

Clinical relevance

Unterschiede in der metabolischen Kapazität, Enzyminduktion und -hemmung sowie genetische Variationen in metabolisierenden Enzymen erklären einen Großteil der Variabilität der Arzneimittelexposition zwischen Individuen und liegen vielen Arzneimittelwechselwirkungen zugrunde. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen als Hintergrund zum Verständnis der Variabilität; er gibt keine Dosierungs- oder Interaktionsmanagementanweisungen für Patienten.

Evidence & guidelines

Die Chemie der Biotransformation und ihre Rolle bei der chemischen Toxizität sind in umfassenden Übersichten (Guengerich, 2007) dokumentiert, und der Zusammenhang zwischen Metabolismus und interindividueller Variabilität der Arzneimittelwirkung wird in wichtigen klinischen Übersichten (Wilkinson, 2005) und Standardwerken (Rowland & Tozer, 2011) zusammengefasst. Detaillierte Informationen auf Enzymebene und Leitlinienmaterial werden in den einzelnen Themen behandelt.

History

Das Cytochrom-P450-System wurde in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts als Motor des oxidativen Arzneimittelmetabolismus identifiziert, und das zweiphasige Schema der Biotransformation wurde zum organisierenden Rahmen für das Verständnis, wie der Körper Fremdstoffe entsorgt. Die Erkenntnis, dass die metabolische Kapazität ein Haupttreiber der Variabilität der Arzneimittelwirkung ist (Wilkinson, 2005), trug dazu bei, den Metabolismus in den Mittelpunkt der klinischen Pharmakokinetik zu rücken.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• wilkinson-2005
• guengerich-2007

Frequently asked questions

Was bewirkt die Biotransformation für den Körper?

Sie modifiziert Arzneimittel chemisch, wandelt lipophile Verbindungen in der Regel in wasserlöslichere Metaboliten um, die Nieren und Galle ausscheiden können, und trägt so dazu bei, die Arzneimittelwirkung zu beenden und Fremdstoffe zu eliminieren.

Warum ist der Metabolismus eine Hauptquelle der Variabilität der Arzneimittelwirkung?

Metabolisierende Enzyme unterscheiden sich in ihrer Aktivität zwischen Individuen aufgrund genetischer Variationen, und ihre Aktivität kann durch andere Arzneimittel erhöht oder gesenkt werden, sodass dieselbe Dosis je nach metabolischer Kapazität einer Person sehr unterschiedliche Expositionen hervorrufen kann.