Kopienzahlvariation und Gen-Dosis

Genome variieren nicht nur in einzelnen Basen, sondern auch in der Anzahl der Kopien eines Segments. Kopienzahlvariationen (CNV) – Deletionen und Duplikationen von DNA-Abschnitten, die oft ganze Gene umfassen – verändern die Gen-Dosis, also die Anzahl der funktionellen Kopien eines Gens. Da die Menge eines Genprodukts ebenso wichtig sein kann wie seine Sequenz, sind Dosisänderungen eine wichtige Achse der Genomvariation und von Krankheiten.

Definition

Kopienzahlvariation ist der Gewinn (Duplikation) oder Verlust (Deletion) von DNA-Segmenten, sodass die Anzahl der Kopien zwischen Genomen variiert; Gen-Dosis ist die Anzahl der funktionellen Kopien eines Gens, die beeinflusst, wie viel von seinem Produkt hergestellt wird.

Scope

Dieses Thema behandelt die Kopienzahlvariation als strukturelle Veränderung des Genoms und das Konzept der Gen-Dosis, das sie beeinflusst, einschließlich der Entdeckung von CNVs und warum die Dosisempfindlichkeit einige Gene anfällig für Kopienänderungen macht. Es handelt sich um Referenz- und Bildungsmaterial und beschreibt Krankheitsassoziationen allgemein und nicht als klinische Leitlinie.

Core questions

• Was ist eine Kopienzahlvariante und wie unterscheidet sie sich von einer Punktmutation?
• Wie verändert eine Änderung der Genkopienzahl die Gen-Dosis und den Phänotyp?
• Welche Gene sind empfindlich gegenüber Dosisänderungen?
• Wie werden Kopienzahlvarianten im Genom nachgewiesen?

Key concepts

• Kopienzahlvariation (CNV)
• Deletion und Duplikation
• Gen-Dosis
• Dosisempfindlichkeit (Haploinsuffizienz und Triplosensitivität)
• Strukturelle Variation
• Kopienzahlpolymorphismus
• Genomische Störungen

Mechanisms

Eine CNV entsteht, wenn ein DNA-Segment dupliziert oder deletiert wird, typischerweise durch Rekombination zwischen ähnlichen Sequenzen, sodass ein Genom mehr oder weniger Kopien der Gene innerhalb dieses Segments trägt. Die Änderung der Kopienzahl verändert die Gen-Dosis: Bei weniger Kopien kann die Zelle zu wenig Produkt herstellen (relevant, wenn eine einzelne funktionierende Kopie nicht ausreicht, d.h. Dosisempfindlichkeit), und bei zusätzlichen Kopien kann sie zu viel herstellen. Bei dosisempfindlichen Genen können diese quantitativen Verschiebungen ausreichen, um den Phänotyp zu verändern, obwohl die kodierende Sequenz des Gens unverändert ist. CNVs werden genomweit identifiziert, indem die Tiefe oder Intensität der Sequenz über Genome hinweg verglichen wird, um Regionen mit abnormalen Kopienzahlen zu erkennen.

Clinical relevance

Kopienzahlvarianten tragen zu einer Reihe genomischer Störungen bei, und die Beurteilung, ob eine Deletion oder Duplikation ein dosisempfindliches Gen überlappt, ist Teil der Interpretation struktureller Variationen. Dieses Thema beschreibt die strukturellen und Dosis-Konzepte, die dieser Interpretation zugrunde liegen, zu Referenz- und Bildungszwecken; es ist keine Grundlage für individuelle Diagnosen oder Behandlungen.

Epidemiology

Untersuchungen menschlicher Genome zeigen, dass Kopienzahlvariationen häufig sind: Jedes Genom trägt viele CNVs, und zusammen machen sie einen erheblichen Anteil der Basenpaare aus, die sich zwischen Individuen unterscheiden – vergleichbar mit oder übertreffend Einzelnukleotidunterschiede in der gesamten betroffenen Sequenz – was die Dosisvariation zu einem weit verbreiteten Merkmal der normalen menschlichen genetischen Vielfalt macht.

Evidence & guidelines

Die Erkenntnis, dass Kopienzahlpolymorphismen in gesunden Genomen weit verbreitet sind, stammt aus Microarray-basierten Untersuchungen, und Methoden zur Entdeckung und Genotypisierung struktureller Variationen, einschließlich CNVs, wurden in der Sequenzierungsära systematisiert; diese bilden die Referenzbasis dafür, wie die Kopienzahl gemessen und interpretiert wird.

History

Bis in die frühen 2000er Jahre wurde genetische Variation hauptsächlich in Bezug auf Einzelnukleotide betrachtet. Microarray-Untersuchungen zeigten dann, dass große Duplikationen und Deletionen auch bei gesunden Menschen häufig sind, wodurch die Kopienzahlvariation als eine Hauptklasse der Genomvariation etabliert wurde; die Sequenzierung verfeinerte später ihre Entdeckung und verknüpfte spezifische Dosisänderungen mit genomischen Störungen.

Key figures

• Jonathan Sebat
• Michael Wigler
• Evan Eichler

Seminal works

• sebat-2004
• alkan-2011

Frequently asked questions

Wie unterscheidet sich eine Kopienzahlvariante von einer Einzelbuchstabenmutation?

Eine Punktmutation verändert eine Base in einem Gen, während eine Kopienzahlvariante einen ganzen DNA-Abschnitt dupliziert oder deletiert, wodurch sich die Anzahl der vorhandenen Kopien eines oder mehrerer Gene ändert, anstatt eine einzelne Position zu verändern.

Warum ist die Anzahl der Genkopien wichtig?

Bei dosisempfindlichen Genen ist die Menge des hergestellten Produkts wichtig; zu wenige Kopien können zu wenig und zusätzliche Kopien zu viel ergeben, sodass eine Änderung der Gen-Dosis den Phänotyp beeinflussen kann, selbst wenn die Sequenz jeder Kopie normal ist.