الأساس الجيني للاستجابة الدوائية

الأساس الجيني للاستجابة الدوائية هو دراسة كيفية تأثير الاختلافات الموروثة في الحمض النووي للشخص على طريقة تعامله مع الأدوية وتفاعله معها. يساعد التباين في الجينات التي تشفر الإنزيمات المستقلبة للأدوية، والناقلات، والأهداف الدوائية في تفسير سبب فعالية نفس الجرعة من نفس الدواء لدى مريض واحد، وعدم فعاليتها لدى آخر، وسميتها لدى ثالث. يوفر هذا المجال، الذي كان يُطلق عليه تاريخياً علم الوراثة الدوائية (pharmacogenetics)، الأساس المفاهيمي الذي بُني عليه علم الجينوم الدوائي (pharmacogenomics) والوصفات الطبية المخصصة.

Definition

يشير الأساس الجيني للاستجابة الدوائية إلى التباين الموروث في الحمض النووي - وبشكل رئيسي تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (single-nucleotide polymorphisms)، والإدخالات (insertions)، والحذف (deletions)، وتغيرات عدد النسخ (copy-number variants)، والأنماط الفردانية (haplotypes) التي تشكلها - والذي يساهم في الاختلافات بين الأفراد في امتصاص الدواء، وتوزيعه، واستقلابه، وإفرازه، وفعاليته، وسميته.

Scope

يوجه هذا المجال القارئ إلى المكون الوراثي للاستجابة الدوائية: الفئات الرئيسية للجينات الدوائية (الإنزيمات المستقلبة، الناقلات، الأهداف، والمواقع المرتبطة بالمناعة)، وكيف يترجم التعدد الشكلي الجيني (genetic polymorphism) إلى اختلافات قابلة للقياس في الحرائك الدوائية (pharmacokinetics) والديناميكا الدوائية (pharmacodynamics)، وكيف يتم ربط النمط الجيني (genotype) بالنمط الظاهري المتوقع (phenotype). ويؤطر هذه المفاهيم كمفاهيم مرجعية في علم الوراثة الطبية بدلاً من كونها تعليمات وصفية، ويشير إلى الموضوعات الأكثر تفصيلاً المتفرعة عنها.

Sub-topics

• تسمية الأليلات وتحديد الأنماط الفردانية
• أزواج الجينات والأدوية القابلة للتطبيق
• التعدد الشكلي الجيني واستقلاب الأدوية
• الاختلاف الجيني في أهداف الأدوية
• الأنماط الظاهرية للاستقلاب

Core questions

• ما هي الجينات والمتغيرات الجينية التي تؤثر على كيفية معالجة الفرد لدواء معين واستجابته له؟
• كيف يترجم التباين الموروث من النمط الجيني إلى النمط الظاهري للحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية؟
• لماذا تختلف فعالية الدواء ومخاطر التفاعلات الضارة بين الأفراد وعبر المجموعات السكانية؟
• ما هي نسبة التباين في الاستجابة الدوائية التي تكون وراثية مقابل البيئية؟

Key concepts

• جين دوائي (إنزيم استقلاب الدواء، ناقل، هدف، موقع مناعي)
• تعدد الأشكال الجيني والنمط الفرداني
• التنبؤ من النمط الجيني إلى النمط الظاهري
• التباين في الحرائك الدوائية مقابل الديناميكا الدوائية
• وراثية الاستجابة الدوائية
• الاختلافات السكانية والعرقية في تردد الأليلات
• المحددات أحادية الجين مقابل متعددة الجينات للاستجابة

Mechanisms

يؤثر التباين الموروث على الاستجابة الدوائية على محورين رئيسيين. ينشأ التباين في الحرائك الدوائية (pharmacokinetic variation) عندما تؤدي التعددات الشكلية في الجينات الخاصة بالإنزيمات المستقلبة (مثل عائلة السيتوكروم P450) أو الناقلات الغشائية إلى تغيير كمية الدواء النشط التي تصل إلى موقع عمله ومدة بقائها. ينشأ التباين في الديناميكا الدوائية (pharmacodynamic variation) عندما تؤدي المتغيرات في الهدف الجزيئي للدواء، أو في مسارات الإشارات النهائية ومسارات التعرف المناعي، إلى تغيير حجم التأثير البيولوجي عند تركيز معين. تساهم كل من المتغيرات الفردية ذات التأثير الكبير (السمات أحادية الجين) والتأثيرات الصغيرة المجمعة للعديد من المواقع (السمات متعددة الجينات)، ويمكن أن تنتج نفس النتيجة الوظيفية عن متغيرات مختلفة في نفس الجين.

Clinical relevance

يعد فهم الأساس الجيني للاستجابة الدوائية جزءًا من الأساس المنطقي للاختبارات الجينومية الدوائية والوصفات الطبية المخصصة، ويساعد في تفسير الأنماط الملاحظة لفشل العلاج والتفاعلات الدوائية الضارة. وكمجال مرجعي، فإنه يصف كيفية تصور ودراسة التباين الوراثي؛ ولا يقدم قواعد للجرعات أو توصيات علاجية فردية، والتي هي من اختصاص الإرشادات السريرية المعتمدة التي يطبقها الأطباء المؤهلون.

Epidemiology

تُعد التفاعلات الدوائية الضارة سبباً جوهرياً لدخول المستشفيات والاعتلالات الداخلية، ويُعزى جزء من هذا العبء إلى التباين المتأثر وراثياً في التعامل مع الدواء والاستجابة المناعية. تختلف ترددات المتغيرات الجينية الدوائية ذات الصلة سريرياً بشكل ملحوظ بين المجموعات السكانية الأصلية، ولهذا السبب تُعد بيانات تردد الأليلات وعلم الوراثة السكانية جزءاً لا يتجزأ من هذا المجال.

History

بدأ هذا المجال بملاحظات منتصف القرن العشرين التي أشارت إلى أن سمات مثل الأستلة البطيئة للإيزونيازيد (isoniazid acetylation) ونقص الكولينستراز الكاذب (pseudocholinesterase deficiency) تنتشر في العائلات وتتنبأ بتفاعلات دوائية غير عادية، وقد تم تجميع هذا العمل تحت مصطلح علم الوراثة الدوائية (pharmacogenetics) بواسطة فيرنر كالو (Werner Kalow). ومع اكتمال مشروع الجينوم البشري ونضوج تقنيات تحديد النمط الجيني (genotyping)، توسع هذا التخصص ليصبح علم الجينوم الدوائي (pharmacogenomics)، وأعاد إيفانز ورلينغ (Evans and Relling) صياغته على أنه ترجمة للجينوميات الوظيفية إلى علاجات عقلانية، ثم تم توحيده لاحقًا في جهود التنفيذ السريري.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• wang-2011

Frequently asked questions

ما الفرق بين علم الوراثة الدوائية وعلم الجينوم الدوائي؟

يشير علم الوراثة الدوائية تقليدياً إلى دراسة الجينات الفردية (غالباً إنزيم واحد) وتأثيرها على الاستجابة الدوائية، بينما يصف علم الجينوم الدوائي الدراسة الأوسع نطاقاً على مستوى الجينوم للعديد من الجينات والمتغيرات التي تؤثر على كيفية عمل الأدوية؛ وغالباً ما تستخدم المصطلحات الآن بالتبادل.

هل تحدد الوراثة بشكل كامل كيفية استجابة الشخص لدواء ما؟

لا. يُعد التباين الموروث أحد العوامل المساهمة المهمة، ولكن العمر، ووظيفة الأعضاء، والأدوية الأخرى، والمرض، والنظام الغذائي، والالتزام بالعلاج، كلها عوامل تشكل الاستجابة الدوائية أيضاً، لذا فإن النمط الجيني يتنبأ بالاتجاهات بدلاً من ضمان النتيجة.