علم الجينوم الدوائي والتفاعلات الدوائية الضارة

يدرس علم الجينوم الدوائي كيف يشكل التباين الجيني الموروث استجابات الأفراد للأدوية، بما في ذلك خطر التفاعلات الضارة. تساعد المتغيرات في الإنزيمات المستقلبة للأدوية، والناقلات، وجينات الجهاز المناعي (HLA) في تفسير سبب تسبب جرعة آمنة لمعظم الناس في إلحاق الضرر بالبعض. يحول هذا المجال جزءًا من التفاعل من النوع B غير المتوقع إلى شيء يمكن توقعه وتجنبه، لأزواج محددة من الأدوية والجينات.

Definition

علم الجينوم الدوائي للتفاعلات الدوائية الضارة هو دراسة كيفية تأثير التباين الوراثي في الجينات التي تؤثر على التخلص من الدواء، وأهداف الدواء، والتعرف المناعي على قابلية الفرد للتأثيرات الدوائية الضارة، بهدف التنبؤ بهذه التفاعلات ومنعها.

Scope

يغطي الموضوع المحددات الجينية للتفاعلات الدوائية الضارة: التباين الدوائي الحركي في الإنزيمات المستقلبة والناقلات، الارتباطات المناعية الجينية (HLA) مع فرط الحساسية الشديد، الأدلة على الفحص الجيني قبل العلاج، والاتحادات التي تترجم النتائج إلى توصيات قابلة للتنفيذ. إنه مدخل مرجعي وتعليمي؛ يصف علم القابلية ولا يقدم نصائح فردية للاختبار أو الوصفات الطبية.

Core questions

• كيف تغير المتغيرات الجينية في الإنزيمات المستقلبة للأدوية خطر السمية؟
• لماذا ترتبط أليلات HLA معينة بتفاعلات دوائية شديدة محددة؟
• ما هي الأدلة التي تدعم الفحص الجيني قبل العلاج لمنع الضرر؟
• كيف تُترجم الارتباطات بين الدواء والجين إلى توصيات سريرية؟

Key concepts

• التباين الجيني الدوائي الحركي (مثل الإنزيمات المستقلبة، الناقلات)
• الأنماط الظاهرية للاستقلاب الضعيف، المتوسط، وفائق السرعة
• فرط الحساسية المرتبط بـ HLA
• أزواج الدواء-الجين
• التنميط الجيني الوقائي والتفاعلي
• القابلية (الحرف S في DoTS)
• اتحادات التنفيذ السريري

Mechanisms

يساهم التباين الجيني في التفاعلات الضارة من خلال مسارين واسعين. تغير المتغيرات الدوائية الحركية في الإنزيمات المستقلبة للأدوية والناقلات كمية الدواء النشط أو المستقلب السام الذي يصل إلى الأنسجة، بحيث قد تتراكم الأدوية لدى الأفراد ذوي الاستقلاب الضعيف إلى مستويات سامة بينما قد ينتج الأفراد ذوو الاستقلاب فائق السرعة مستقلبًا نشطًا بشكل مفرط. تغير المتغيرات المناعية الجينية، بشكل رئيسي في منطقة HLA، كيفية عرض الأدوية على الخلايا التائية وتكمن وراء العديد من تفاعلات فرط الحساسية الشديدة، بما يتفق مع آليات الخلايا التائية للحساسية الدوائية المتأخرة (Pichler, 2007). تفسر هذه المحددات الجينية جزءًا من القابلية التي تعترف بها أطر التصنيف ولكن لا يمكن تحديدها بخلاف ذلك (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

بالنسبة لأزواج معينة من الأدوية والجينات، يمكن أن يمنع تحديد حامليها قبل العلاج تفاعلات خطيرة: تظهر الأدلة العشوائية أن فحص HLA-B*57:01 يمنع فرط الحساسية للأباكافير (Mallal et al., 2008). تقوم الاتحادات بتجميع هذه الأدلة في توصيات منظمة حول كيفية استخدام معلومات النمط الجيني في وصف الأدوية (Relling & Klein, 2011). يصف هذا المدخل الأدلة والآليات كمعرفة مرجعية وليس بديلاً عن الاختبارات الجينية السريرية أو إرشادات وصف الأدوية.

Epidemiology

تعتمد القيمة السريرية للعلامة على مدى قوتها في التنبؤ بالتفاعل ومدى شيوع كل من المتغير والتفاعل. تختلف ارتباطات HLA وفائدتها حسب الدواء وحسب الأصل العرقي، لذلك تختلف المجموعات السكانية التي يكون فيها الفحص مفيدًا وفقًا لذلك (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

أقوى قاعدة أدلة هي العرض العشوائي لفحص HLA-B*57:01 للأباكافير (Mallal et al., 2008). يتم تنسيق الترجمة إلى الممارسة من قبل اتحاد تنفيذ علم الوراثة الدوائية السريري (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium)، الذي ينشر توصيات الدواء-الجين لتوجيه كيفية استخدام نتائج النمط الجيني الصالحة (Relling & Klein, 2011).

History

ظهر علم الوراثة الدوائية في منتصف القرن العشرين من ملاحظات الاختلافات الموروثة في استقلاب الأدوية، ووسع عصر الجينوم هذا المجال ليصبح علم الجينوم الدوائي. أثبتت الارتباطات الجينية البارزة مع التفاعلات الدوائية الشديدة - بما في ذلك HLA-B*57:01 مع فرط الحساسية للأباكافير، والتي تم تأكيدها بشكل استباقي في عام 2008 - أن بعض تفاعلات النوع B يمكن التنبؤ بها وراثيًا (Mallal et al., 2008). شكل تأسيس اتحادات التنفيذ مثل CPIC التحول من الاكتشاف إلى الترجمة السريرية المنظمة (Relling & Klein, 2011).

Debates

هل يجب أن يكون التنميط الجيني وقائيًا أم تفاعليًا؟

اختبار زوج واحد من الدواء والجين فقط عندما يكون الدواء على وشك الوصف (تفاعلي) يكون مستهدفًا ولكنه قد يؤخر العلاج، في حين أن اختبار لوحة مسبقًا (وقائي) يجعل النتائج متاحة عند الحاجة ولكنه يثير تساؤلات حول التكلفة والتفسير والنتائج العرضية؛ لا يزال النهج الأمثل محل نقاش.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

هل يمكن لاختبار جيني التنبؤ بكل تفاعل دوائي ضار؟

لا. تتنبأ العلامات الجينية بقوة بمجموعة محدودة فقط من أزواج الدواء-الجين الموصوفة جيدًا، مثل HLA-B*57:01 والأباكافير. تتضمن معظم التفاعلات الضارة عوامل جينية وغير جينية متعددة ولا يتم التقاطها باختبار واحد.

لماذا يختلف الخطر الدوائي الجيني بين المجموعات السكانية؟

يختلف تكرار المتغيرات ذات الصلة، بما في ذلك أليلات HLA، عبر المجموعات السكانية الأصلية، لذلك قد تكون العلامة التي تتنبأ بشكل مفيد بتفاعل في مجموعة نادرة أو أقل إفادة في مجموعة أخرى. لذلك يمكن أن تكون التوصيات خاصة بالسكان.