الاختلاف الجيني في أهداف الأدوية
تعمل الأدوية عن طريق الارتباط بأهداف جزيئية - مستقبلات، إنزيمات، قنوات أيونية، وناقلات - ويمكن أن يؤدي الاختلاف الموروث في الجينات التي تشفر هذه الأهداف إلى تغيير مدى قوة عمل الدواء عند تركيز معين. على عكس الاختلاف في الإنزيمات الأيضية، الذي يؤثر في الغالب على كمية الدواء التي تصل إلى الهدف، يؤثر الاختلاف في جينات الهدف على الاستجابة الديناميكية الدوائية نفسها. يتناول هذا الموضوع كيف يساهم الاختلاف في موقع عمل الدواء في الاختلافات في الفعالية.
Definition
الاختلاف الجيني في أهداف الأدوية هو اختلاف الحمض النووي الموروث في الجينات التي تشفر الهدف الجزيئي للدواء أو مكونات الإشارة التي تليها مباشرة، مما يغير حجم أو طبيعة التأثير البيولوجي للدواء عند تركيز دواء معين (تأثير ديناميكي دوائي).
Scope
يغطي الموضوع الاختلاف الجيني في البروتينات التي تعمل عليها الأدوية وفي المسارات التي تليها مباشرة، والتمييز بين الاختلاف الديناميكي الدوائي والحركي الدوائي، وجينات الهدف التوضيحية التي تغير متغيراتها حساسية الدواء. إنه مادة مرجعية حول آلية التباين المرتبط بالهدف ولا يقدم توصيات جرعات خاصة بدواء معين.
Core questions
- كيف يغير الاختلاف الموروث في هدف الدواء الاستجابة لذلك الدواء؟
- كيف يختلف الاختلاف في الهدف (الديناميكي الدوائي) عن الاختلاف في الإنزيمات الأيضية (الحركي الدوائي)؟
- أي أنواع الأهداف - المستقبلات، الإنزيمات، القنوات - تخضع لاختلاف وظيفي مهم؟
- لماذا يمكن لشخصين لديهما تعرض متطابق للدواء أن يستجيبا بشكل مختلف؟
Key concepts
- الاختلاف الديناميكي الدوائي مقابل الاختلاف الحركي الدوائي
- المستقبلات، الإنزيمات، القنوات الأيونية، وأهداف الناقلات
- حساسية الهدف وفعالية الدواء
- متغيرات مسار الإشارة اللاحقة
- الاختلاف الجسدي مقابل الاختلاف الوراثي في الهدف
- العلاقة بين التركيز والتأثير
Mechanisms
يمكن أن تغير المتغيرات في جين الهدف كمية البروتين المستهدف المعبر عنه، أو تقاربه للدواء، أو كفاءة إنتاج تأثير لاحق عند الارتباط بالهدف. مثال كلاسيكي هو الاختلاف في جين إنزيم اختزال فيتامين ك إيبوكسيد، والذي يغير الحساسية للوارفارين عن طريق تغيير تعبير الإنزيم المستهدف للدواء؛ هنا تختلف الاستجابة حتى عندما يكون تركيز الدواء هو نفسه، مما يميزه كتأثير ديناميكي دوائي. يمكن أن يكون الاختلاف وراثيًا (موروثًا وموجودًا في جميع الخلايا) أو، في علم الأورام، جسديًا (مكتسبًا في نسيج الورم)، ويمكن أن يكمن في الهدف نفسه أو في شبكة الإشارة التي يعمل من خلالها الهدف.
Clinical relevance
يساعد الاختلاف في جينات الهدف على تفسير سبب استجابة بعض المرضى بشكل سيئ أو غير عادي لدواء معين على الرغم من تحقيق مستويات الدواء المتوقعة، وهو جزء من الأساس المنطقي لدراسة المؤشرات الحيوية الديناميكية الدوائية جنبًا إلى جنب مع المؤشرات الأيضية. كمحتوى مرجعي، يصف هذا الموضوع آلية التباين المرتبط بالهدف؛ ولا يشكل إرشادات وصفية، والتي تنتمي إلى المبادئ التوجيهية السريرية المعتمدة التي يطبقها الأطباء المؤهلون.
Epidemiology
تحدث المتغيرات الوظيفية ذات الصلة بجينات الهدف، مثل تلك التي تؤثر على حساسية الوارفارين، بترددات تختلف بين المجموعات السكانية الأصلية، مما يساهم في اختلافات على مستوى السكان في الاستجابة للدواء والتي توازي تلك التي تظهر لمتغيرات الإنزيمات الأيضية.
History
مع نضوج تحديد النمط الجيني بعد مشروع الجينوم البشري، اتسع الاهتمام من الإنزيمات الأيضية إلى أهداف عمل الدواء. كان إثبات ريدر وزملاؤه في عام 2005 أن المتغيرات في جين هدف الوارفارين VKORC1 تفسر جزءًا كبيرًا من تباين الجرعة علامة فارقة في ترسيخ الاختلاف الجيني الديناميكي الدوائي القائم على الهدف كمساهم متميز وذو أهمية سريرية في الاستجابة للدواء.
Key figures
- Mark Rieder
- Allan Rettie
- Liewei Wang
- Richard Weinshilboum
Related topics
Seminal works
- rieder-2005
- wang-2011
Frequently asked questions
- كيف يختلف الاختلاف في هدف الدواء عن الاختلاف في استقلاب الدواء؟
- يغير الاختلاف في استقلاب الدواء كمية الدواء النشط الموجود (تأثير حركي دوائي)، بينما يغير الاختلاف في هدف الدواء كيفية استجابة الجسم لكمية معينة من الدواء (تأثير ديناميكي دوائي)؛ وكلاهما يمكن أن يغير الاستجابة الكلية.
- هل الاختلاف الجيني في أهداف الأدوية موروث دائمًا؟
- ليس دائمًا. في علم الأدوية السرطانية، غالبًا ما يكون الاختلاف المستهدف ذو الصلة جسديًا، مما يعني أنه ينشأ في الخلايا السرطانية بدلاً من أن يكون موروثًا، بينما المتغيرات المستهدفة الوراثية التي نوقشت هنا تكون موجودة منذ الولادة في جميع خلايا الشخص.