التعدد الشكلي الجيني والاستجابة الدوائية

التعدد الشكلي الجيني (Genetic polymorphisms) هو اختلافات وراثية شائعة في تسلسل الحمض النووي تحدث بتردد ملحوظ في التجمعات السكانية. عندما يقع هذا الاختلاف في الجينات التي تؤثر على كيفية معالجة الدواء أو كيفية عمله، يمكن أن ينتج عنه اختلافات قابلة للقياس، وأحيانًا كبيرة، في الاستجابة الدوائية — تتراوح من فقدان الفعالية إلى زيادة خطر السمية. يغطي هذا الموضوع كيفية ترجمة التعدد الشكلي إلى استجابة دوائية متغيرة ولماذا هو محوري في علم الجينوم الدوائي (pharmacogenomics).

Definition

التعدد الشكلي الجيني هو اختلاف في تسلسل الحمض النووي يحدث في أكثر من جزء ثانوي محدد من التجمع السكاني؛ في علم الأدوية، يصبح ذا صلة عندما يغير وظيفة أو تعبير الجينات التي تتحكم في تصرف الدواء أو أهدافه الجزيئية، وبالتالي يغير الاستجابة الدوائية.

Scope

يغطي المدخل طبيعة التعدد الشكلي الجيني (بما في ذلك التعدد الشكلي للنيوكليوتيدات المفردة، والإدخالات والحذف، واختلاف عدد النسخ)، والتمييز بين المتغيرات التي تؤثر على الحرائك الدوائية (pharmacokinetics) وتلك التي تؤثر على الديناميكية الدوائية (pharmacodynamics)، والطريقة التي يتم بها تفسير النمط الجيني كنمط ظاهري استجابي متوقع. إنه مرجع منهجي ومفاهيمي، وليس إرشادات سريرية.

Core questions

• ما أنواع التباين الجيني التي تغير الاستجابة الدوائية؟
• كيف يغير المتغير في إنزيم أيضي، أو ناقل، أو هدف دوائي التأثير الملاحظ؟
• لماذا يكون للمتغيرات نفسها عواقب مختلفة لأدوية مختلفة؟
• كيف يُترجم النمط الجيني إلى نمط ظاهري استجابي متوقع؟

Key concepts

• تعدد الأشكال أحادي النوكليوتيد (SNP)
• اختلاف عدد النسخ
• الأليل والنمط الفرداني
• تسمية الأليل النجمي (*)
• التنبؤ من النمط الجيني إلى النمط الظاهري
• المتغيرات الحركية الدوائية مقابل المتغيرات الديناميكية الدوائية
• تردد الأليل الثانوي والتباين السكاني

Mechanisms

يمكن أن يغير التعدد الشكلي الاستجابة الدوائية عبر عدة طرق. فالمتغيرات في الجينات التي تشفر الإنزيمات الأيضية أو الناقلات تغير معدل تصفية الدواء أو امتصاصه، مما يغير التركيزات الجهازية والأنسجة (تأثير حركي دوائي). والمتغيرات في الجينات التي تشفر أهداف الدواء أو المؤثرات النهائية تغير الاستجابة الناتجة عن تركيز معين (تأثير ديناميكي دوائي). بعض المتغيرات تغير التعرف المناعي وتؤهب لتفاعلات فرط الحساسية. يتم عادةً تصنيف الأليلات الوظيفية باستخدام تسمية الأليل النجمي (star-allele nomenclature) ودمجها في أنماط ثنائية (diplotypes) تُترجم إلى أنماط ظاهرية متوقعة — على سبيل المثال، قدرة أيضية منخفضة أو معززة — والتي بدورها تُعلم التوقعات حول الفعالية والسمية (Evans & McLeod, 2003; Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Clinical relevance

إن إدراك أن التعدد الشكلي الشائع يمكن أن يغير الاستجابة الدوائية يساعد في تفسير الاستجابات غير المتوقعة أو التفاعلات الضارة ويحفز التقييم الواعي للنمط الجيني في علم الأدوية السريري. هذه مادة مرجعية تصف كيفية ارتباط التباين بالاستجابة؛ ولا تصف الاختبار أو الجرعات للمرضى الأفراد.

Epidemiology

التعدد الشكلي الدوائي الجيني ذو الصلة وظيفيًا منتشر على نطاق واسع، ومعظم الناس يحملون العديد منها. تختلف ترددات الأليلات بشكل ملحوظ بين التجمعات السكانية الأصلية، لذا فإن الأهمية السريرية لمتغير معين — ونسبة الأشخاص المتوقع أن يكون لديهم استجابة غير نمطية — تعتمد على التجمع السكاني المعني (Wang, McLeod & Weinshilboum, 2011).

Evidence & guidelines

تقوم الموارد والاتحادات المنسقة، بما في ذلك قاعدة بيانات الجينوم الدوائي (PharmGKB) والاتحاد السريري لتطبيق الجينوم الدوائي (CPIC)، بتجميع وتصنيف الأدلة التي تربط تعدد الأشكال الجينية المحددة بالاستجابة الدوائية وتحديد أزواج الجينات والأدوية التي تعتبر قابلة للتطبيق سريريًا (Evans & McLeod, 2003).

History

إن إدراك أن التباين الوراثي يحكم الاستجابة الدوائية يسبق البيولوجيا الجزيئية، ولكن التصنيف المنهجي للتعدد الشكلي تسارع مع تسلسل الحمض النووي ومشروع الجينوم البشري. أعادت دراسة إيفانز ورلينج عام 1999 صياغة الملاحظات الدوائية الجينية الفردية كجزء من تفسير ميكانيكي على مستوى الجينوم للاستجابة الدوائية المتغيرة.

Debates

التنبؤ بالاستجابة الدوائية أحادي المتغير مقابل متعدد الجينات

يعتمد الكثير من علم الجينوم الدوائي على المتغيرات الفردية عالية التأثير، ولكن العديد من الاستجابات الدوائية تتأثر بمتغيرات متعددة ذات تأثير صغير، وما إذا كانت الدرجات متعددة الجينات تضيف قيمة سريرية تتجاوز المتغيرات الفردية القابلة للتطبيق لا يزال غير محسوم.

Key figures

• William Evans
• Mary Relling
• Howard McLeod
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• evans-relling-1999
• evans-mcleod-2003
• wang-2011

Frequently asked questions

ما الذي يجعل المتغير في الحمض النووي تعددًا شكليًا بدلاً من طفرة؟

تقليديًا، يُطلق على المتغير اسم تعدد شكلي عندما يحدث في تجمع سكاني بتردد أليل ثانوي محدد؛ غالبًا ما تُسمى المتغيرات النادرة طفرات، على الرغم من أن الحدود هي مسألة اصطلاح وليست بيولوجيا.

هل يؤدي حمل متغير دوائي جيني دائمًا إلى تغيير استجابتي لدواء ما؟

لا. المتغير مهم فقط للأدوية التي تعتمد معالجتها أو عملها على الجين المتأثر، ويمكن أيضًا تعديل تأثيره بالجرعة، والأدوية الأخرى، ووظيفة الأعضاء، والعوامل الوراثية الإضافية.