التعدد الشكلي الجيني واستقلاب الأدوية

يُعد التعدد الشكلي الجيني في الإنزيمات المستقلِبة للأدوية أحد أفضل المصادر الموصوفة للتباين في كيفية معالجة الجسم للأدوية. يمكن أن تؤدي المتغيرات الموروثة الشائعة في الجينات مثل عائلة السيتوكروم P450، وثيوبيورين S-ميثيل ترانسفيراز، و UDP-جلوكورونوسيل ترانسفيراز إلى تسريع أو إبطاء أو إلغاء استقلاب الأدوية الركيزة الخاصة بها، مما يغير كمية المركب النشط الذي يدور في الجسم. يتناول هذا الموضوع كيفية نشوء هذه التعددات الشكلية وكيف تترجم إلى اختلافات في الحرائك الدوائية.

Definition

التعدد الشكلي الجيني في استقلاب الأدوية هو حدوث شكلين أو أكثر من الأشكال المتغيرة الموروثة لجين إنزيم استقلاب الأدوية بتردد ملحوظ في مجتمع ما، حيث تغير هذه المتغيرات كمية الإنزيم أو وظيفته، وبالتالي تغير المعدل الذي تتحول به الأدوية الركيزة حيويًا.

Scope

يغطي الموضوع طبيعة التعدد الشكلي الجيني في الجينات التي تحكم استقلاب الأدوية، والتمييز بين إنزيمات المرحلة الأولى (الأكسدة) والمرحلة الثانية (الاقتران)، والعواقب الوظيفية للمتغيرات الشائعة، والمبدأ القائل بأن الجين نفسه يمكن أن يحمل العديد من الأليلات المتغيرة ذات النشاط المختلف. يتم تأطيره كمفهوم مرجعي ويستبعد تعليمات الجرعات الخاصة بالأدوية.

Core questions

• ما هي المتغيرات الموروثة في جينات الإنزيمات المستقلِبة للأدوية التي تغير نشاط الإنزيم، وكيف؟
• كيف تختلف تعددات الأشكال الاستقلابية للمرحلة الأولى والمرحلة الثانية في تأثيرها على التعامل مع الأدوية؟
• كيف يترجم التغير في نشاط الإنزيم المستقلِب إلى تغير في التعرض للدواء؟
• لماذا يحمل جين الإنزيم نفسه العديد من الأليلات المتميزة وظيفيًا؟

Key concepts

• استقلاب المرحلة الأولى (الأكسدة) والمرحلة الثانية (الاقتران)
• عائلة إنزيمات السيتوكروم P450 (مثل CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9)
• أليلات فقدان الوظيفة واكتساب الوظيفة
• تضاعف الجينات وتغير عدد النسخ
• العلاقات بين الركيزة، والدواء الأولي، والمستقلب النشط
• تدرج نشاط الإنزيم من الغائب إلى المتزايد
• أليلات متغيرة متعددة داخل جين واحد

Mechanisms

تعمل التعددات الشكلية في جينات الإنزيمات المستقلِبة من خلال عدة طرق: يمكن أن تغير المتغيرات المغلوطة (missense variants) بنية الإنزيم وكفاءته التحفيزية؛ ويمكن أن تنتج متغيرات موقع الربط (splice-site)، أو إزاحة الإطار (frameshift)، أو الطفرات اللاهادفة (nonsense variants) بروتينًا غير وظيفي؛ ويمكن أن تزيد أو تقلل المتغيرات التنظيمية أو متغيرات عدد النسخ (بما في ذلك تضاعف أو حذف الجين بأكمله) من كمية الإنزيم المنتج. نظرًا لأن العديد من الأدوية يتم تنشيطها أو تعطيلها بواسطة هذه الإنزيمات، فإن النشاط المنخفض يمكن أن يسمح بتراكم الدواء الأصلي أو يمنع تحويل الدواء الأولي (prodrug) إلى شكله النشط، بينما يمكن أن يؤدي النشاط المتزايد إلى إزالة الدواء بسرعة كبيرة بحيث لا يكون فعالاً. يعتمد التأثير الصافي للحرائك الدوائية على ما إذا كان الدواء نفسه أو مستقلبًا لاحقًا هو النوع النشط.

Clinical relevance

يُعد استقلاب الأدوية متعدد الأشكال أساس العديد من الاختلافات الملحوظة في التعرض للأدوية وهو سبب رئيسي لدراسة التنبؤ القائم على النمط الجيني للقدرة الاستقلابية في علم الجينوم الدوائي (pharmacogenomics). كمادة مرجعية، يوضح هذا الموضوع سبب اختلاف الاستقلاب بين الأفراد؛ وهو ليس مصدرًا لإرشادات الجرعات، والتي يجب أن تأتي من إرشادات سريرية معتمدة يطبقها أطباء مؤهلون باستخدام الصورة السريرية الكاملة للمريض.

Epidemiology

تُعد المتغيرات الوظيفية المهمة للإنزيمات المستقلِبة شائعة، وتختلف تردداتها بشكل كبير عبر المجموعات السكانية الأصلية، لذا فإن نسبة المستقلِبين الضعفاء أو الطبيعيين أو السريعين لإنزيم معين تختلف حسب السكان. يساهم هذا التباين في الاختلافات السكانية في التعرض للأدوية وفي خطر الآثار المتعلقة بالجرعة.

History

نما الاعتراف بأن استقلاب الأدوية وراثي من دراسات عائلية حول الأستلة البطيئة للإيزونيازيد ونقص ثيوبيورين ميثيل ترانسفيراز الموروث في منتصف القرن العشرين. وقد أدى التوصيف الجزيئي اللاحق لجينات السيتوكروم P450 وأليلاتها المتغيرة إلى تحويل هذه الملاحظات السريرية إلى إطار جيني محدد، والذي وضعه إيفانز ورلينج والمراجعات اللاحقة في صميم علم الجينوم الدوائي.

Key figures

• Richard Weinshilboum
• William Evans
• Howard McLeod
• Werner Kalow

Seminal works

• weinshilboum-2003
• evans-1999
• mcleod-2001

Frequently asked questions

ما الفرق بين التعدد الشكلي والطفرة في جينات استقلاب الأدوية؟

كلاهما متغيرات في تسلسل الحمض النووي (DNA)؛ يصف مصطلح التعدد الشكلي تقليديًا متغيرًا شائعًا في المجتمع (غالبًا ما يزيد عن حوالي 1 بالمائة)، بينما تُستخدم الطفرة غالبًا للتغيرات النادرة أو المسببة للأمراض، على الرغم من أن الحدث الجزيئي الأساسي يمكن أن يكون هو نفسه.

لماذا يمكن أن يتأثر دواء واحد بأكثر من تعدد شكلي استقلابي؟

تتم معالجة العديد من الأدوية بواسطة عدة إنزيمات بالتسلسل أو بالتوازي، لذا فإن المتغيرات في أكثر من جين استقلابي واحد، بالإضافة إلى متغيرات الناقلات، يمكن أن تساهم كل منها في مقدار الدواء النشط الذي يتعرض له الشخص.