متغيرات الإنزيمات المستقلبة للأدوية

تتحول معظم الأدوية كيميائيًا قبل أن تغادر الجسم، ويرجع ذلك إلى حد كبير إلى مجموعة من الإنزيمات المستقلبة التي تهيمن عليها عائلة السيتوكروم P450 (CYP). يؤدي التباين الموروث في الجينات المشفرة لهذه الإنزيمات إلى تغيير سرعة تكسير الدواء أو تنشيطه، وهو أحد أفضل المصادر الموصوفة للاستجابة الدوائية المتغيرة. يغطي هذا الموضوع المتغيرات الرئيسية للإنزيمات المستقلبة للأدوية والأنماط الظاهرية الأيضية التي تحددها.

Definition

متغيرات الإنزيمات المستقلبة للأدوية هي اختلافات موروثة في الجينات المشفرة للإنزيمات التي تحول الأدوية حيويًا — وأبرزها إنزيمات السيتوكروم P450 — والتي تزيد أو تقلل أو تلغي نشاط الإنزيم، وبالتالي تغير استقلاب الدواء والتعرض الناتج عنه.

Scope

يغطي المدخل الإنزيمات الرئيسية المستقلبة للأدوية في المرحلة الأولى (الأكسدة، وبشكل رئيسي السيتوكروم P450) والمرحلة الثانية (الاقتران)، والعواقب الوظيفية للأليلات المتغيرة الشائعة، والأنماط الظاهرية الأيضية الضعيفة والمتوسطة والطبيعية والسريعة جدًا المشتقة من النمط الجيني. إنه نظرة عامة مرجعية ولا يقدم تعليمات جرعات خاصة بالأدوية.

Core questions

• ما هي الإنزيمات التي تقوم بمعظم عمليات استقلاب الأدوية ذات الأهمية السريرية؟
• كيف تغير الأليلات المتغيرة نشاط الإنزيم؟
• كيف يُترجم النمط الجيني إلى نمط ظاهري أيضي؟
• لماذا يكون لنفس الحالة الأيضية عواقب معاكسة للدواء الأولي مقابل الدواء النشط؟

Key concepts

• عائلة إنزيم السيتوكروم P450 (CYP)
• استقلاب المرحلة الأولى والمرحلة الثانية
• الأنماط الظاهرية الأيضية: ضعيف، متوسط، طبيعي، سريع جدًا
• تسمية الأليلات النجمية ودرجات النشاط
• تنشيط الدواء الأولي مقابل تعطيل الدواء
• تضاعف الجينات وحذفها (تغير عدد النسخ)
• التحول الظاهري (phenoconversion) بفعل التفاعلات الدوائية

Mechanisms

ينقسم استقلاب الدواء تقليديًا إلى تفاعلات المرحلة الأولى (غالبًا الأكسدة بواسطة إنزيمات السيتوكروم P450 مثل CYP2D6 وCYP2C9 وCYP2C19 وCYP3A4/5) وتفاعلات الاقتران في المرحلة الثانية (مثل الجلوكورونيد بواسطة إنزيمات UGT أو مثيلة الثيوبيورين بواسطة TPMT). يمكن للأليلات المتغيرة أن تقلل أو تلغي وظيفة الإنزيم، بينما يمكن لتضاعف الجينات أن يزيدها؛ يتم تلخيص هذه العوامل كدرجات نشاط وتُترجم إلى أنماط ظاهرية أيضية. بالنسبة لدواء يتم تعطيله بواسطة إنزيم، فإن النشاط المنخفض يزيد من التعرض وخطر السمية المرتبطة بالتركيز، بينما بالنسبة لدواء أولي ينشطه الإنزيم، فإن النشاط المنخفض يقلل من تكوين المركب النشط وقد يقلل من الفعالية — لذا فإن الاتجاه السريري يعتمد على ما إذا كان الإنزيم يعطل الدواء أو ينشطه (Ingelman-Sundberg, 2004; Evans & McLeod, 2003). يمكن أيضًا تعديل نشاط الإنزيم المستنتج من النمط الجيني بواسطة مثبطات أو محفزات تُعطى بشكل متزامن، وهي ظاهرة تُعرف باسم التحول الظاهري (phenoconversion).

Clinical relevance

تساعد معرفة الأنماط الظاهرية لمتغيرات الإنزيمات في تفسير سبب تعرض بعض المرضى لفعالية منخفضة أو آثار جانبية تعتمد على التركيز عند الجرعات القياسية، وتوفر الأساس المنطقي للتقييم القائم على النمط الجيني. هذا المدخل هو وصف مرجعي للآليات؛ وهو ليس أساسًا لقرارات الجرعات الفردية، والتي تعتمد على إرشادات معتمدة وتقييم سريري.

Epidemiology

تعتبر الأليلات المتغيرة للإنزيمات الرئيسية المستقلبة للأدوية شائعة، وتظهر دراسات التسلسل الكبيرة أن تردداتها — والنسب الناتجة للمستقلبين الضعفاء والمتوسطين والسريعين جدًا — تختلف بشكل كبير عبر المجموعات السكانية في جميع أنحاء العالم، مع تركز العديد من المتغيرات النادرة ذات الأهمية الوظيفية في أصول عرقية معينة (Zhou, Ingelman-Sundberg & Lauschke, 2017).

Evidence & guidelines

ينشر اتحاد تنفيذ علم الوراثة الدوائية السريرية (CPIC) والهيئات ذات الصلة إرشادات مراجعة الأقران تترجم الأنماط الظاهرية الأيضية للإنزيمات مثل CYP2D6 وCYP2C19 إلى اعتبارات وصفية لفئات دوائية محددة، مما يوفر معايير مرجعية متدرجة ومحدثة بانتظام (Hicks et al., 2015).

History

تم التعرف على الاختلافات الموروثة في استقلاب الدواء من ملاحظات منتصف القرن العشرين حول أسيتلة الأيزونيازيد المتغيرة وهيدروكسيل الدبريسوكين، مما أدى الأخير إلى توصيف تعدد أشكال CYP2D6. أدى الاستنساخ الجزيئي لجينات السيتوكروم P450، ولاحقًا التسلسل على نطاق السكان، إلى توسيع هذا إلى فهرس مفصل لأليلات متغيرات الإنزيم وتوزيعها العالمي.

Debates

كيف ينبغي تصنيف المتغيرات الإنزيمية النادرة والجديدة؟

يكشف تسلسل السكان عن العديد من المتغيرات النادرة ذات الوظيفة غير المؤكدة والتي تقع خارج أنظمة الأليلات النجمية المعمول بها، وتظل طرق تحديد تأثيرها الوظيفي ودمجها في التنبؤ بالنمط الظاهري مجال عمل نشط.

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• William Evans
• Mary Relling
• Volker Lauschke

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• evans-mcleod-2003
• zhou-2017

Frequently asked questions

ماذا يعني أن تكون 'مستقلبًا ضعيفًا'؟

يصف نمطًا ظاهريًا، مستنتجًا من النمط الجيني، يكون فيه نشاط إنزيم أيضي معين منخفضًا بشكل ملحوظ أو غائبًا، بحيث يتم إزالة الأدوية التي يتعامل معها هذا الإنزيم ببطء أكبر أو، بالنسبة للأدوية الأولية، يتم تنشيطها بشكل أقل.

لماذا يُناقش CYP2D6 كثيرًا في علم الجينوم الدوائي؟

يستقلب CYP2D6 حصة كبيرة من الأدوية الشائعة الاستخدام، وهو متعدد الأشكال بدرجة عالية مع أليلات تتراوح من عدم النشاط إلى تضاعف الجينات، وبالتالي ينتج طيفًا واسعًا من الأنماط الظاهرية الأيضية.