مصادر التباين الحركي الدوائي
يمكن لمريضين يتلقيان نفس الجرعة من نفس الدواء أن يصلا إلى تركيزات مختلفة جدًا، لأن عمليات الامتصاص والتوزيع والأيض والإخراج تختلف من شخص لآخر ومع مرور الوقت. يساعد فهم مصادر هذا التباين في تفسير سبب عدم موثوقية الجرعات الثابتة لبعض الأدوية، ولماذا يمكن للتركيزات المقاسة أن تضيف معلومات قيمة.
Definition
التباين الحركي الدوائي هو الاختلافات في منحنى التركيز-الزمن الذي تحققه جرعة معينة، وينشأ من الاختلافات بين الأفراد وداخل الفرد الواحد في الامتصاص والتوزيع والأيض والإخراج، ويتم تلخيصه من خلال التباين في التصفية وحجم التوزيع.
Scope
يتناول هذا الموضوع محددات التباين بين المرضى وداخل المريض الواحد في التعرض الدوائي: الاختلافات الجينية في الإنزيمات الأيضية والناقلات، وظائف الأعضاء (خاصة الكلى والكبد)، العمر وتكوين الجسم، التفاعلات الدوائية-الدوائية والدوائية-الغذائية، حالات الأمراض، والالتزام بالدواء. يؤطر هذا الموضوع التباين من خلال التصفية وحجم التوزيع، وهما المعاملان اللذان يحولان الجرعة إلى تركيز. إنه مرجع مفاهيمي، وليس إرشادات لتعديل جرعة أي فرد.
Core questions
- ما هي العوامل الفسيولوجية والوراثية التي تغير التصفية وحجم التوزيع بقوة أكبر؟
- كيف يؤثر ضعف الأعضاء والعمر على التعرض الدوائي؟
- متى يترجم التباين إلى اختلافات ذات مغزى سريريًا في التركيز؟
- كيف تغير التفاعلات الدوائية والمرض تعامل المريض مع الدواء بمرور الوقت؟
Key concepts
- التصفية وحجم التوزيع كمعاملات للتباين
- تعدد الأشكال الجيني للإنزيمات والناقلات
- وظائف الكلى والكبد
- العمر وتكوين الجسم
- التفاعلات الدوائية-الدوائية والدوائية-الغذائية
- تأثيرات حالة المرض على التصرف الدوائي
- الالتزام بالدواء والتباين داخل المريض
Key theories
- المحددات الجينية للتصرف الدوائي
- تخلق تعددات الأشكال الموروثة في الإنزيمات والناقلات التي تستقلب الأدوية اختلافات قابلة للتكرار في التصفية، مما ينتج أنماطًا ظاهرية يمكن التعرف عليها (على سبيل المثال، المستقلبون الضعفاء مقابل المستقلبين الواسعين) والتي تفسر جزئيًا سبب إنتاج جرعة ثابتة لتعرض متغير.
Mechanisms
تصل الجرعة إلى الدورة الدموية الجهازية عن طريق الامتصاص (الذي يتأثر بالتركيبة، الأمعاء، والأيض الأولي)، وتتوزع وفقًا لتكوين الجسم وارتباط البروتين (حجم التوزيع)، ويتم إزالتها عن طريق الأيض والإخراج (التصفية). تختلف كل خطوة بين الأشخاص: تحدد النمط الجيني للإنزيمات والناقلات القدرة الأيضية؛ تحدد وظائف الكلى والكبد الإزالة؛ يغير العمر وتكوين الجسم التوزيع؛ تحفز أو تثبط الأدوية المشتركة نفس الإنزيمات والناقلات؛ ويمكن للمرض أن يغير أيًا من هذه العوامل. يتتبع مراجعة ويلكينسون كيف تتلاقى العوامل الوراثية والبيئية على الأيض لجعل الاستجابة الدوائية متغيرة، وتربط أعمال علم الجينوم الدوائي المتغيرات المحددة بالأنماط الظاهرية للتصرف. نظرًا لأن التعرض يساوي معدل الجرعة مقسومًا على التصفية في الحالة المستقرة، فإن التباين في التصفية يرتبط مباشرة بالتباين في التركيز.
Clinical relevance
يساعد التعرف على مصادر التباين في تفسير سبب حاجة بعض الأدوية إلى جرعات ومراقبة فردية، ولماذا يمكن لنفس النظام العلاجي أن يؤدي إلى تعرض مفرط أو غير كافٍ لمرضى مختلفين. يصف هذا المدخل محددات التعرض المتغير كمادة مرجعية؛ وهو ليس أساسًا لاختيار أو تعديل جرعة لأي فرد.
Evidence & guidelines
توضح الملخصات السردية في المجلات الرئيسية المصادر الرئيسية للتباين في الاستجابة الدوائية للأيض، وظائف الأعضاء، التفاعلات، والوراثة (ويلكينسون، 2005)، وتربط مراجعات علم الجينوم الدوائي المتغيرات الموروثة المحددة بالتصرف (رودن وآخرون، 2011). يفسر إطار PK-PD كيف ينتشر هذا التباين من التركيز إلى التأثير (هولفورد وشاينر، 1981).
History
سبقت الملاحظة السريرية للاستجابات الدوائية الغريبة فهم الآلية بفترة طويلة؛ ظهر مجال علم الوراثة الدوائي في منتصف القرن العشرين من حالات مثل تباين أستلة الإيزونيازيد والاستجابة المطولة للسكسينيل كولين. خلال التسعينيات والعقد الأول من القرن الحادي والعشرين، قدم التوصيف الجزيئي لإنزيمات السيتوكروم P450، والناقلات، وتعدد أشكالها تفسيرًا وراثيًا للكثير من التباين بين الأفراد، وتم دمجه مع الأدوار المعترف بها منذ فترة طويلة لوظائف الأعضاء، والعمر، والتفاعلات.
Debates
- ما مدى تفسير العوامل القابلة للقياس للتباين في الاستجابة الدوائية؟
- يمثل النمط الجيني، وظائف الأعضاء، العمر، والتفاعلات حصة مهمة ولكن غير كاملة من التباين الملاحظ في الممارسة؛ يحد التباين المتبقي غير المفسر من مدى إمكانية التنبؤ بالتعرض من خصائص المريض وحدها، وهو جزء من الأساس المنطقي لقياس التركيزات.
Key figures
- Grant Wilkinson
- Dan Roden
- Malcolm Rowland
- Lewis Sheiner
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- roden-2011
Frequently asked questions
- لماذا يصل مريضان يتلقيان نفس الجرعة إلى تركيزات مختلفة من الدواء؟
- لأنهم يختلفون في كيفية امتصاصهم وتوزيعهم وأيضهم وإخراجهم للدواء. تؤدي الاختلافات في النمط الجيني للإنزيمات الأيضية، ووظائف الكلى والكبد، والعمر، وتكوين الجسم، والأدوية المصاحبة، وحالة المرض، إلى تغيير التصفية وحجم التوزيع، وبالتالي التركيز الذي تنتجه جرعة معينة.
- هل التباين الحركي الدوائي وراثي فقط؟
- لا. الوراثة هي مصدر مهم واحد، ولكن وظائف الأعضاء، والعمر، وتكوين الجسم، والتفاعلات الدوائية والغذائية، وحالة المرض، والالتزام بالدواء كلها تساهم، ويبقى بعض التباين غير مفسر بأي عامل مقاس.