الجرعات المخصصة وعلم الجينوم الدوائي
تتناول الجرعات المخصصة وعلم الجينوم الدوائي موضوع تكييف التعرض الدوائي للمريض الفردي، بما في ذلك استخدام التباين الجيني الموروث للتنبؤ بكيفية تعامل الشخص مع الدواء واستجابته له. ويعالج هذا الموضوع سبب إنتاج جرعة قياسية واحدة لمجموعة واسعة من التعرضات والتأثيرات عبر الأشخاص، وكيف يمكن استخدام العوامل الخاصة بالمريض - ومن بينها النمط الجيني - للتنبؤ بهذا التباين والتكيف معه.
Definition
علم الجينوم الدوائي هو دراسة كيفية تأثير التباين الجيني الموروث والمكتسب على الاستجابة الدوائية؛ والجرعات المخصصة هي تعديل أنظمة الجرعات الدوائية لتناسب خصائص المريض الفردية - بما في ذلك النمط الجيني، ووظيفة الأعضاء، وعوامل أخرى - بحيث يقع التعرض والتأثير ضمن نطاق مفيد.
Scope
يغطي هذا الموضوع مصادر التباين بين الأفراد في التعامل مع الأدوية والاستجابة لها، وجينات الإنزيمات المستقلبة للأدوية، والناقلات، والأهداف، وإطار الجرعات المستنيرة بالنمط الجيني كما هو معبر عنه في إرشادات التنفيذ. وهو موضوع مرجعي يصف علم وبنية الجرعات الفردية، وليس مصدرًا لتوصيات جرعات محددة.
Core questions
- لماذا تنتج نفس الجرعة تعرضات وتأثيرات مختلفة لدى أشخاص مختلفين؟
- ما هي المتغيرات الجينية في الإنزيمات المستقلبة، والناقلات، والأهداف التي تؤثر على الاستجابة الدوائية؟
- كيف تُترجم معلومات النمط الجيني إلى إرشادات جرعات قابلة للتنفيذ؟
- ما مدى شيوع المتغيرات الجينومية الدوائية ذات الصلة سريريًا عبر السكان؟
- كيف يتحد النمط الجيني مع العوامل غير الجينية في تخصيص نظام علاجي؟
Key concepts
- التباين بين الأفراد في الاستجابة الدوائية
- تعدد الأشكال في إنزيمات استقلاب الأدوية
- الأنماط الظاهرية للمستقلب (ضعيف، متوسط، طبيعي، فائق السرعة)
- تباين السيتوكروم P450
- المتغيرات الجينية الديناميكية الدوائية
- ترجمة النمط الجيني إلى نمط ظاهري
- إرشادات الجرعات الموجهة بالنمط الجيني
- تنفيذ اختبارات علم الجينوم الدوائي
Mechanisms
تختلف الاستجابة الدوائية بين الأشخاص بسبب الاختلافات في الحرائك الدوائية والديناميكا الدوائية، والتي يُحدد جزء كبير منها وراثيًا. فالاختلافات في الجينات التي تشفر الإنزيمات المستقلبة للأدوية - ولا سيما عائلة السيتوكروم P450 - تغير المعدل الذي يتم به تنشيط الدواء أو إزالته، مما ينتج عنه أنماط ظاهرية استقلابية تتراوح من ضعيفة إلى فائقة السرعة وتغير التعرض الدوائي وفقًا لذلك. وتغير الاختلافات في الناقلات التوزيع، وتغير الاختلافات في أهداف الدواء الحساسية. وتترجم أطر علم الجينوم الدوائي النمط الجيني المقاس إلى نمط ظاهري متوقع ثم إلى إرشادات جرعات، بحيث يمكن تحديد الأفراد الذين يُتوقع أن يفرطوا في الاستجابة أو يقللوا منها مسبقًا وتعديل أنظمتهم ضمن حدود قائمة على الأدلة.
Clinical relevance
يتزايد دمج علم الجينوم الدوائي في الصيدلة السريرية من خلال برامج الاختبار والإرشادات المستنيرة بالنمط الجيني، ويوضح كيف تشكل البيولوجيا الفردية الاستجابة الدوائية. وكموضوع مرجعي، فإنه يشرح الأساس والبنية التحتية للجرعات الفردية؛ ويصف كيفية التفكير في الجرعات ولا يقدم جرعات محددة، أو تفسيرات للنمط الجيني، أو نصائح علاجية لأي فرد.
Epidemiology
تعتبر المتغيرات الجينومية الدوائية ذات الصلة سريريًا شائعة وتتوزع بشكل غير متساوٍ عبر السكان: تظهر التحليلات التلوية للتسلسل على نطاق واسع أن التباين الوظيفي في جينات السيتوكروم P450 منتشر على نطاق واسع، بحيث تحمل نسبة كبيرة من الأشخاص في أي مجموعة سكانية أليلات يُتوقع أن تغير التعامل مع الأدوية الشائعة الاستخدام.
Evidence & guidelines
يُدعم التنفيذ بإرشادات الجرعات القائمة على النمط الجيني، بما في ذلك تلك الصادرة عن اتحاد تنفيذ علم الوراثة الدوائية السريري (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) ومجموعة عمل علم الوراثة الدوائية الهولندية (Dutch Pharmacogenetics Working Group)، والتي تقدم توصيات منظمة تربط أنماطًا جينية محددة بإجراءات الجرعات لأزواج محددة من الأدوية والجينات. وتُحدّث هذه الإرشادات بشكل دوري مع تراكم الأدلة.
History
أدت الملاحظات في منتصف القرن العشرين بأن بعض المرضى يستقلبون بعض الأدوية ببطء أو بسرعة غير عادية إلى ظهور علم الوراثة الدوائية؛ وقد أدى تسلسل الجينوم البشري والدراسات السكانية الكبيرة إلى توسيع هذا المجال ليصبح علم الجينوم الدوائي. وبمرور الوقت، انتقل المجال من وصف العلاقات الفردية بين الدواء والجين إلى بناء إرشادات ائتلافية وبرامج اختبار سريرية تعمل على تفعيل الجرعات المستنيرة بالنمط الجيني.
Debates
- ما مدى اتساع نطاق نشر الاختبارات الجينومية الدوائية الوقائية؟
- تتمتع الجرعات الموجهة بالنمط الجيني بقيمة واضحة لأزواج محددة من الأدوية والجينات، ولكن فعالية التكلفة والعائد السريري لاختبار جميع السكان بشكل وقائي مقابل الاختبار التفاعلي لأدوية معينة لا يزالان محل نقاش مع تراكم أدلة التنفيذ.
Related topics
Seminal works
- wang-2011
- roden-2019
- swen-2011
Frequently asked questions
- ما هو النمط الظاهري للمستقلب؟
- هو تصنيف - مثل المستقلب الضعيف، أو المتوسط، أو الطبيعي، أو فائق السرعة - يصف، بناءً على النمط الجيني، مدى سرعة معالجة الشخص لدواء معين من خلال إنزيم معين، مما يؤثر بدوره على التعرض الدوائي.
- هل يحل علم الجينوم الدوائي محل عوامل الجرعات الأخرى؟
- لا. النمط الجيني هو أحد المدخلات العديدة؛ فالجرعات الفردية تأخذ في الاعتبار أيضًا وظيفة الأعضاء، والعمر، والوزن، والأمراض المصاحبة، والأدوية المتزامنة، وتُطبق إرشادات علم الجينوم الدوائي ضمن هذه الصورة السريرية الأوسع.