蛋白质磷酸化与激酶

蛋白质磷酸化是指磷酸基团可逆地添加到蛋白质上，是细胞控制蛋白质活性、定位和相互作用的最普遍机制之一。蛋白激酶催化ATP中的磷酸基团转移到特定的丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基上，而蛋白磷酸酶则将其去除，共同形成一个可逆的分子开关，对信号转导至关重要。

Definition

蛋白质磷酸化是由蛋白激酶催化的、将磷酸基团从ATP可逆地转移到靶蛋白特定氨基酸残基上的过程，此过程可由蛋白磷酸酶逆转，从而调节靶蛋白的功能。

Scope

本主题涵盖蛋白质磷酸化的化学和调控、主要激酶家族（丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶）、与它们作用相反的磷酸酶，以及此开关在信号传递和整合中的作用。它在信号转导领域内被视为一个生物化学和分子生物学主题。

Core questions

• 磷酸化如何改变蛋白质的活性或相互作用？
• 激酶如何识别其正确的底物？
• 激酶和磷酸酶活性之间的平衡是如何控制的？

Key concepts

• 丝氨酸/苏氨酸激酶
• 酪氨酸激酶
• 蛋白磷酸酶
• ATP作为磷酸供体
• 底物特异性和共有基序
• 可逆分子开关
• 激酶组

Mechanisms

蛋白激酶结合ATP和底物蛋白，并将ATP的γ-磷酸转移到带有羟基的残基上，对于最大类的激酶是丝氨酸或苏氨酸，对于酪氨酸激酶则是酪氨酸。添加的磷酸基团体积庞大且带负电荷，会改变底物的局部构象或为伴侣蛋白创建停靠位点，从而开启或关闭底物的活性。磷酸酶催化逆反应，因此蛋白质的磷酸化状态反映了相反的激酶和磷酸酶活性的平衡。许多激酶本身也受磷酸化调节，使其能够组织成级联反应。人类基因组编码一个庞大的激酶家族，统称为激酶组（kinome），通过独特的底物识别序列和亚细胞定位赋予特异性。

Clinical relevance

激酶活性失调会导致癌症和其他疾病，蛋白激酶是主要的药物靶点类别；特别是受体酪氨酸激酶在生长因子信号传导中起核心作用。本条目在参考层面描述了其基础生物化学，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

本主题以酶学、结构生物学和基因组学为基础，由原始研究、权威综述和教科书支持，而非临床实践指南。

History

埃德温·克雷布斯（Edwin Krebs）和埃德蒙·费舍尔（Edmond Fischer）在20世纪50年代中期发现糖原磷酸化酶通过磷酸化被激活，确立了可逆磷酸化作为一种调节机制，这项工作获得了诺贝尔奖。后来对酪氨酸磷酸化和受体酪氨酸激酶的鉴定将这一概念扩展到生长因子信号传导，而人类激酶组的系统编目则将激酶家族置于基因组范围的框架内。

Key figures

• Edwin Krebs
• Edmond Fischer
• Tony Hunter
• Joseph Schlessinger
• Gerard Manning

Seminal works

• krebs-fischer-1955
• manning-2002
• lemmon-2010

Frequently asked questions

为什么磷酸化是一种如此常见的控制机制？

它快速、可逆，并利用细胞已有的ATP；添加或去除带电荷的磷酸基团可以迅速开启或关闭蛋白质的活性，使其成为一种高效且可调节的调控装置。

丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶有什么区别？

它们在磷酸化残基上有所不同：丝氨酸/苏氨酸激酶将磷酸基团添加到丝氨酸或苏氨酸残基上，而酪氨酸激酶作用于酪氨酸残基；两者都从ATP转移磷酸，但它们识别不同的底物和通路。