胆汁排泄

胆汁排泄是指药物及其代谢物通过从肝细胞转运到胆汁中，并进一步进入肠道而被清除的过程。它由胆小管膜上的外排转运体驱动，倾向于处理较大、极性更强和结合的分子。由于胆汁排入肠道，排泄的化合物可能会被重吸收，从而形成肝肠循环。

Definition

胆汁排泄是指药物通过载体介导的跨肝细胞胆小管膜分泌到胆汁中，然后进入肠道，并通过粪便排出或被重吸收（肝肠循环）从而从体内清除的过程。

Scope

本条目涵盖了将药物分泌到胆汁中的胆小管外排转运体、有利于胆汁排泄而非肾脏清除的分子和理化特征，以及肝肠循环现象。它将胆汁排泄作为药代动力学过程进行参考；并非临床指导。

Core questions

• 哪些胆小管转运体将药物和代谢物分泌到胆汁中？
• 哪些分子和理化性质有利于胆汁排泄而非肾脏排泄？
• 肝肠循环如何延长药物在体内的停留时间？
• 肝脏摄取和胆小管外排如何共同决定胆汁清除率？

Key concepts

• 胆小管外排转运体
• P-糖蛋白和BCRP
• 多药耐药相关蛋白2
• 结合代谢物
• 分子量和极性阈值
• 肝肠循环
• 胆汁清除率

Mechanisms

药物被肝细胞摄取后，通常会发生结合，胆小管（面向胆汁）膜上的ATP依赖性外排泵会将其逆浓度梯度转运到胆汁中。P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白和多药耐药相关蛋白2是主要的输出泵，其底物偏好受大小、电荷和结合的影响；较大、极性更强或结合的化合物倾向于通过胆汁途径排泄。胆汁排入小肠，其中一些排泄的药物随粪便排出，而结合的药物可能被肠道细菌水解回母体化合物并被重吸收，返回肝脏。这种肝肠循环可以延长药物在体内的停留时间，并在浓度-时间曲线上产生次级峰。总胆汁清除率反映了窦周摄取和胆小管外排的协同作用。

Clinical relevance

胆汁排泄解释了为什么有些药物主要通过粪便而不是尿液清除，为什么胆小管转运体的遗传或药理学改变会影响清除，以及为什么肝肠循环可以延长药物的作用。该主题有助于解释药物处置和药物相互作用研究；它描述了作为参考的机制，而不是个体给药的基础。

Evidence & guidelines

负责胆汁分泌的胆小管外排转运体已在国际转运体联盟的共识综述中进行了编目，这些综述也阐明了它们在药物开发中的作用。肝脏摄取与胆小管外排的协调在Niemi及其同事等转运体综述中进行了讨论，这些过程整合到清除概念中则由标准药代动力学教科书涵盖。

History

胆汁排泄在生理学上早已被认识，但其分子基础自20世纪90年代以来随着P-糖蛋白、MRP2和BCRP等胆小管ATP结合盒转运体的克隆而得到阐明。这些外排系统与肝脏摄取转运体整合到连贯的肝胆处置框架中，随后在21世纪初完成，并总结在国际转运体联盟的综述中。

Key figures

• Kathleen Giacomini
• Dietrich Keppler
• Yuichi Sugiyama

Seminal works

• giacomini-2010
• niemi-2011
• rowland-tozer-2011

Frequently asked questions

哪些药物主要通过胆汁而不是尿液排泄？

较大、极性更强和结合的分子倾向于胆汁排泄，因为将药物分泌到胆汁中的胆小管外排转运体能很好地处理这些底物，而小的水溶性化合物通常通过肾脏清除。

什么是肝肠循环？

它是指药物被排泄到胆汁中，输送到肠道，然后被重新吸收到血液中，这可以延长药物在体内的停留时间并产生次级浓度峰。