基因座异质性

基因座（遗传）异质性是指不同基因的突变都可能导致相同的临床疾病。因此，相同的可识别疾病可能由几个不同基因座的缺陷引起，这通常是因为这些基因在共享通路或结构中发挥作用。

Definition

基因座异质性（一种遗传异质性）是指由两个或多个不同基因座的突变产生相同或临床相似的疾病，这与等位基因异质性（变异位于单个基因内）相对。

Scope

本条目定义了基因座异质性，将其与等位基因异质性进行对比，解释了其为何源于共享生物通路，并指出了其对基因定位和检测的影响。这是一个单基因疾病中的概念性主题，并非临床指导。

Core questions

• 不同基因的突变如何导致相同的疾病？
• 基因座异质性与等位基因异质性有何不同？
• 共享通路中的基因为何会趋同于一个表型？
• 基因座异质性对基因定位和检测意味着什么？

Key concepts

• 一个表型对应多个致病基因
• 共享生物通路和复合物
• 与等位基因异质性的区别
• 对连锁定位的复杂性
• 表型趋同

Mechanisms

当多个基因产物在同一通路、细胞器或结构中协同作用时，其中任何一个的破坏都可能损害共享功能并产生相似的表型，从而导致基因座异质性。这种趋同性解释了为何单一临床诊断可能对应多个致病基因。由Hartong及其同事综述的视网膜色素变性是一个经典例子，该疾病由影响感光细胞功能的许多基因突变引起。基因座异质性在历史上使通过连锁分析定位疾病基因的努力复杂化，因为将具有相同诊断但不同致病基因座的家庭合并会稀释信号。Wilkie关于突变机制的框架对此进行了补充，表明不同基因的变异可以通过相似的功能途径发挥作用。

Clinical relevance

基因座异质性解释了为什么诊断临床定义疾病的分子病因可能需要检测许多基因，通常通过基因面板或更广泛的测序。此处介绍它是为了解释疾病-基因的复杂性，而不是选择检测或管理任何个体的依据。

History

随着20世纪80年代和90年代对具有相同诊断的家庭进行基因定位，人们清楚地认识到，一种临床疾病在不同家庭中可能对应不同的染色体位置，从而确立了基因座异质性作为一种公认的现象。视网膜色素变性成为一个突出的例子，因为多个致病基因被识别出来，并且OMIM中表型系列的编目使基因座异质性成为临床遗传学中的标准考量。

Key figures

• Victor McKusick
• Thaddeus Dryja
• Eliot Berson
• Andrew Wilkie

Seminal works

• hartong-2006
• wilkie-1994

Frequently asked questions

基因座异质性与等位基因异质性有何不同？

基因座异质性意味着不同的基因导致相同的疾病；等位基因异质性意味着一个基因内的不同突变导致该疾病。

基因座异质性为何会使基因定位更加困难？

如果具有相同诊断的家庭实际上有不同的致病基因，那么在连锁分析中将它们合并会混合来自不同基因座的信号，并可能掩盖真实位置。