群体遗传学与慢性病易感性
群体遗传学与慢性病易感性是慢性病流行病学的一个领域，研究遗传变异如何在人群中分布，并导致心血管疾病、2型糖尿病和癌症等非传染性疾病风险的差异。它将经典的遗传流行病学（量化疾病风险的可遗传部分）与现代基因组学（定位和表征所涉及的特定变异）联系起来。
Definition
群体遗传学与慢性病易感性是研究群体中分离的遗传变异如何塑造慢性非传染性疾病的分布和遗传风险的学科，它整合了遗传力估计、基因-环境相互作用和群体结构。
Scope
该领域涵盖了常见慢性病易感性如何在家族中聚集并被划分为可遗传和环境成分，基因和环境如何协同作用而非孤立作用，以及人类群体的遗传结构如何为关联研究提供信息并使其复杂化。它将遗传易感性视为流行病学中的群体层面和方法学主题，而非临床遗传咨询的基础。
Sub-topics
Core questions
- 慢性病风险变异的多少比例可归因于遗传差异？
- 哪些遗传变异与易感性相关，它们解释了多少遗传风险？
- 遗传和环境因素如何结合决定谁会患病？
- 人群的遗传结构如何影响遗传关联研究的有效性？
Key concepts
- 遗传力与家族聚集性
- 复杂（多基因）遗传与孟德尔遗传
- 常见变异与常见病/常见变异假说
- 缺失的遗传力
- 基因-环境相互作用
- 群体分层与混合
- 全基因组关联研究 (GWAS)
- 多基因风险
Mechanisms
大多数慢性病是复杂性状：它们的风险并非由单一基因引起，而是受许多个体效应较小的遗传变异以及环境暴露的影响。遗传流行病学首先确定风险在家族中聚集并估计遗传力，然后使用全基因组关联研究来绘制贡献变异图谱。由于已识别的变异通常只解释估计遗传力的一部分（即“缺失的遗传力”问题），该领域还考虑了更罕见的变异、结构变异、基因-环境相互作用以及遗传力本身的局限性。在整个过程中，必须考虑所研究人群的遗传祖先和结构，因为群体间等位基因频率的差异可能产生或掩盖关联。
Clinical relevance
了解慢性病的遗传贡献有助于解释风险为何在家族中聚集并在不同人群中有所差异，并为多基因风险评分和更广泛的基因组医学领域的发展奠定基础。作为一个参考领域，它描述了如何在群体层面研究遗传易感性；它表征了风险来源，而非提供个体诊断、筛查或治疗建议。
Epidemiology
双生子和家族研究表明，许多慢性病具有显著但部分可遗传性，而大型双生子队列同时证明了非遗传因素的主要作用——例如，对北欧双生子队列的分析将大多数癌症风险归因于环境而非遗传因素。过去二十年的全基因组关联研究已识别出数千个与常见慢性病相关的变异，尽管每个变异通常只会带来微小的风险变化。
History
该领域源于经典的定量和遗传流行病学，其中双生子和家族研究将疾病风险划分为遗传和环境成分。人类基因组计划的完成和2000年代密集基因分型芯片的出现使得全基因组关联研究成为可能，将该领域从估计遗传力转向绘制特定变异图谱。Manolio及其同事在2009年的综合研究中阐明，已发现的变异仅解释了估计遗传力的一小部分，这一认识定义了后续大部分研究议程。
Debates
- 慢性病的“缺失遗传力”在哪里？
- 早期全基因组关联研究发现的变异仅解释了家族研究估计的遗传力的一部分，引发了关于这一差距是否反映了许多未发现的常见变异、效应更大的罕见变异、基因-环境相互作用或被高估的遗传力的争论。
Key figures
- Peter Visscher
- Teri Manolio
- Naomi Wray
- Francis Collins
Related topics
Seminal works
- visscher-2008
- manolio-2009
- visscher-2017
Frequently asked questions
- 遗传易感性是否意味着慢性病不可避免？
- 不是。对于常见的慢性病，遗传变异通常只会适度改变风险，并与环境和生活方式因素共同作用，因此遗传易感性描述的是人群中疾病发生的概率，而非个体必然患病。
- 该领域与单基因疾病的医学遗传学有何不同？
- 医学遗传学通常处理由单一高外显率突变引起的罕见疾病，而该领域研究的是通常为多基因的常见慢性病，其风险分散在许多与环境相互作用的微效变异中。