疾病易感性的遗传基础

疾病易感性的遗传基础涉及遗传变异如何使个体更容易或更不容易患上不遵循简单孟德尔遗传模式的常见疾病。大多数常见疾病——例如冠心病、2型糖尿病以及许多癌症和自身免疫性疾病——是多因素的，由许多遗传变异的微小综合效应与环境和生活方式暴露共同引起。这与单基因疾病形成对比，在单基因疾病中，一个突变在很大程度上决定了疾病的发生。

Definition

遗传性疾病易感性是多因素疾病风险的遗传组成部分，其中许多具有个体微小效应的遗传变异与环境暴露相结合，影响疾病是否以及何时发生，而不是由单一基因决定结果。

Scope

本主题涵盖常见疾病的多因素（多基因）结构、常见和罕见变异的作用、作为主要发现工具的全基因组关联研究、遗传力与缺失遗传力的概念，以及作为汇总遗传易感性方式的多基因风险评分。它是一个方法论和概念性参考，而非预测性基因检测或个体风险咨询的基础。

Core questions

• 为什么常见疾病表现出多因素、多基因的结构，而不是孟德尔遗传？
• 全基因组关联研究如何识别与疾病相关的变异，以及关联信号在机制上意味着什么？
• 什么是“缺失的遗传力”，以及对此提出了哪些解释？
• 多基因风险评分如何聚合许多微小效应，以及它们的局限性是什么？

Key concepts

• 多因素（多基因）遗传
• 常见变异，常见疾病假说
• 全基因组关联研究（GWAS）
• 遗传力与缺失遗传力
• 多基因风险评分
• 基因-环境相互作用
• 连锁不平衡
• 效应大小和等位基因频率

Mechanisms

对常见疾病的易感性反映了许多遗传变异的共同作用，其中大多数在人群中常见，并且每个变异仅轻微改变风险，同时还有环境和行为因素。全基因组关联研究通过对大量个体进行数百万个变异的检测，以发现那些与疾病统计学相关的变异，利用连锁不平衡（linkage disequilibrium）使基因分型标记（genotyped markers）标记附近的致病变异。相关变异的总效应可以表示为多基因风险评分。一个持续的观察是，已识别的变异仅能解释家族研究估计的部分遗传力——即“缺失的遗传力”——这促使了对罕见变异、结构变异、基因-环境相互作用以及更广泛的“全基因（omnigenic）”模型的研究，在这些模型中，几乎所有表达的基因都通过调控网络发挥作用。

Clinical relevance

了解易感性结构阐明了为什么大多数常见疾病在家族中聚集但没有简单的遗传模式，并为病理学和流行病学中如何解释基因关联证据提供了信息。本条目是概念性和描述性的；此处讨论的多基因评分和关联发现并非用于个体预测、筛查或临床决策。

Epidemiology

全基因组关联研究已经为大多数常见疾病识别出大量风险位点，但这些位点单独来看仅带来微小的风险变化。双生子和家族研究对常见疾病的遗传力估计通常很高，而这种遗传力与已发现变异所解释的变异之间的差距仍然是一个活跃的研究领域。

History

在早期候选基因和连锁分析方法对常见疾病的成功有限之后，人类变异的编目（HapMap和SNP图谱）使得从2000年代中期开始进行全基因组关联研究，这些研究迅速识别出数千个位点。认识到这些位异仅能解释部分基于家族的遗传力，从而引发了“缺失遗传力”的争论，后来的多基因和全基因模型将常见疾病的结构重新概念化为在基因组中高度分布。

Debates

什么解释了常见疾病的“缺失遗传力”？

GWAS识别的常见变异仅解释了家族研究估计的部分遗传力；提出的解释包括许多未被检测到的微效变异、具有较大效应的罕见变异、结构变异、基因-环境相互作用以及被高估的遗传力，目前尚无单一的解决方案。

常见疾病是多基因的还是实际上是“全基因的”？

关联变异分布在基因组大部分区域的证据导致了这样的提议：在相关细胞类型中表达的几乎所有基因都通过调控网络对性状做出贡献，这扩展了多基因模型，并重新定义了如何从关联推断机制。

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

疾病易感性与遗传病有何不同？

遗传病（如单基因疾病）主要由特定突变引起，而疾病易感性是指遗传变异，它仅提高或降低患常见多因素疾病的可能性，环境和偶然性也在其中扮演重要角色。

全基因组关联研究究竟发现了什么？

它发现的是在患病人群中比在未患病人群中更常出现的遗传变异，从而标记出与风险统计学相关的基因组区域；此类关联表明参与，但它们本身并不能证明特定变异导致了疾病。