数量性状与复杂遗传
数量性状和复杂遗传描述了许多人类特征——身高、血压、体重以及对常见疾病的易感性——是如何形成的，它们并非由单一基因以简单的孟德尔模式塑造，而是由许多基因的共同作用以及环境影响共同塑造的。该领域连接了经典的孟德尔遗传学与现代统计学和群体基因组学，解释了连续变异是如何产生的以及其遗传基础是如何估计的。
Definition
复杂（数量性状或多因素）遗传是指由许多遗传位点的变异共同作用（每个位点通常影响较小）以及环境因素决定的表型，产生连续变异或疾病的梯度易感性，而非离散的孟德尔比率。
Scope
该领域涵盖了连续分布（数量性状）的性状、解释这些性状的多基因和多因素模型、遗传力的概念和估计、基因与环境的相互作用，以及常见复杂疾病的遗传结构。它将这些视为医学遗传学中的方法论和概念性主题，而非针对个体的临床指导。
Sub-topics
Core questions
- 许多基因座上的离散孟德尔等位基因如何产生连续的、正态分布的表型？
- 遗传力衡量了什么，以及它没有告诉我们关于个体什么？
- 基因和环境如何共同塑造复杂性状和疾病风险？
- 为什么复杂性状的大部分遗传力尚未被已识别的变异解释？
Key concepts
- 数量（连续）性状
- 多基因遗传
- 多因素遗传
- 责任阈值模型
- 遗传力
- 基因-环境相互作用
- 常见疾病的遗传结构
- 缺失的遗传力
Key theories
- 无穷小（多基因）模型
- 费舍尔通过证明大量孟德尔基因座（每个效应较小）的累加效应会产生近似正态的表型分布以及观察到的亲属间相关性，从而调和了孟德尔遗传与生物计量学家研究的连续变异。
- 全基因模型
- 博伊尔（Boyle）、李（Li）和普里查德（Pritchard）提出，对于许多复杂性状，调控网络是如此相互关联，以至于在相关细胞中表达的所有基因都可能影响该性状，其中包含相对少量“核心”基因和大量“外围”基因的弥散贡献。
Mechanisms
当许多基因座各自对一个性状产生小的累加效应时，这些效应的总和加上环境变异会产生一个连续的、通常近似正态的分布，而不是离散的类别。费舍尔（Fisher）表明，这种多基因机制与每个基因座的孟德尔分离完全一致。对于疾病，责任阈值（liability-threshold）框架假设存在一个潜在的连续风险分布，一旦责任超过某个阈值，疾病就会出现。表型变异中可归因于遗传变异的比例由遗传力（heritability）概括，但这是一种群体参数，取决于所研究群体的等位基因频率和环境，并且不能划分任何个体内部的原因。全基因组关联研究（GWAS）已经识别出许多效应较小的常见变异，但对于大多数性状而言，这些变异仅能解释基于家庭的遗传力估计的一部分，这一差距被称为“缺失的遗传力”（missing heritability）。
Clinical relevance
理解复杂遗传是遗传学如何解释糖尿病、冠心病和许多精神疾病等常见疾病，以及如何概念化家族史和新兴多基因评分的基础。在此将其作为评估遗传证据和推理的背景，描述风险如何在群体层面进行研究，而非作为个体诊断、预后或治疗的基础。
Epidemiology
大多数常见的慢性疾病以及大多数正常的解剖学和生理学变异都遵循复杂而非孟德尔模式，这就是复杂遗传对群体健康的遗传学至关重要的原因。亲属复发风险、双生子一致性以及家族聚集是促使多因素模型产生的经典观察结果。
History
该领域起源于20世纪早期孟德尔主义与连续变异生物计量学研究的和解。费舍尔1918年的论文提供了数学综合，而20世纪中叶的定量遗传学家如法尔科纳（Falconer）则将遗传力和责任阈值模型形式化。从21世纪初开始的基因组学时代带来了密集的基因分型和全基因组关联研究，既提高了遗传力的估计精度，也认识到其中大部分仍未得到解释，并促使了新的结构思想，如全基因模型（omnigenic model）。
Debates
- 什么解释了复杂性状的“缺失的遗传力”？
- 家族研究表明许多性状具有高遗传力，但已识别的常见变异仅能解释一小部分；提出的解释包括许多未被检测到的效应非常小的变异、稀有变异、结构变异、基因-基因和基因-环境相互作用，以及对基于家庭的遗传力的过高估计。
Key figures
- Ronald A. Fisher
- Sewall Wright
- Douglas Falconer
- Peter Visscher
- Jonathan Pritchard
Related topics
Seminal works
- fisher-1918
- visscher-2008
- manolio-2009
- boyle-2017
Frequently asked questions
- 复杂遗传与孟德尔遗传有何不同？
- 孟德尔遗传涉及单个基因产生可识别的分离模式和离散表型，而复杂遗传涉及许多基因加上环境因素共同作用，产生连续变异或分级疾病风险，没有简单的比率。
- 高遗传力是否意味着一个性状是不可改变的？
- 不是。遗传力描述了特定群体和环境中与遗传差异相关的变异份额；它不固定个体性状，如果环境改变，遗传力也可能改变。