缺失遗传力和多基因结构

当首批全基因组关联研究（GWAS）统计其全基因组显著变异所解释的性状变异时，总和远低于通过家族和双生子研究估计的遗传力——这一差距被称为“缺失遗传力”问题。解决这个问题重塑了研究人员对常见性状遗传结构的看法，指向了一种高度多基因模型，其中许多变异各自贡献微小效应。

Definition

缺失遗传力是指通过家族或双生子研究估计的性状遗传力与单个达到全基因组显著性的变异所解释的较小比例之间的差异；多基因结构是指一种潜在模型，其中一个性状受到大量变异的影响，其中大多数效应微小。

Scope

本主题涵盖了缺失遗传力的含义、候选解释（许多未被检测到的小效应常见变异、稀有变异、结构变异、基因-基因和基因-环境相互作用，以及被高估的遗传力），以及一些方法——例如全基因组复杂性状分析——这些方法表明大部分差距反映了低于显著性阈值的常见变异。这是一份概念性和方法学参考，而非临床指导。

Core questions

• 为什么全基因组显著变异只能解释基于家族遗传力的一部分？
• 有多少差距隐藏在效应过小而未达到显著性的常见变异中？
• 稀有变异、结构变异或相互作用可能扮演什么角色？
• 基于家族的遗传力估计本身是否可能被夸大？
• 这一解决方案对复杂性状的遗传结构意味着什么？

Key concepts

• 狭义遗传力
• 基于家族和双生子的遗传力估计
• 基于SNP的遗传力
• 全基因组复杂性状分析（GCTA / GREML）
• 低于显著性阈值的常见变异
• 稀有变异和结构变异
• 基因-基因和基因-环境相互作用

Key theories

复杂性状的多基因（无穷小）结构

常见性状受大量变异影响，其中绝大多数效应过小，无法单独超过全基因组显著性，因此聚合全基因组变异的方法比单独计算顶级位点能恢复更多的遗传力；这重新定义了缺失遗传力，认为其主要隐藏在未被检测到的小效应常见变异中。

Mechanisms

针对这一差距提出了几种非排他性机制。最重要的是，一个性状可能是高度多基因的，其中数千个常见变异各自效应微小，在任何有限样本中都低于全基因组显著性阈值；通过联合估计所有基因型变异（而非仅显著变异）所捕获的变异的方法表明，对于身高等性状，常见单核苷酸多态性（SNP）共同解释了很大一部分遗传力。其他贡献因素包括基因分型芯片未能很好标记的稀有变异、拷贝数变化等结构变异、变异之间或基因与环境之间的相互作用，以及家族估计本身可能因共享环境或非加性效应而被夸大的可能性。随着样本量增加到数十万甚至更多，更多的基因座达到显著性水平，解释的比例也随之增加，这与多基因解释是一致的。

Clinical relevance

从这场争论中出现的多基因观点是研究中如何概念化和解释聚合遗传效应（例如多基因评分）的基础。本主题描述了遗传结构，并非个体风险预测或临床决策的依据。

Evidence & guidelines

这里的理解基于方法学综述和初步分析，而非临床指南。Manolio 等人（2009）提出了这个问题并列举了候选解释；Yang 等人（2010）通过全基因组复杂性状分析证明，常见SNP解释了身高遗传力的很大一部分；Visscher 等人（2012, 2017）综合了不断增长的样本量和多基因方法如何逐步缩小差距。

History

“缺失遗传力”一词在2009年的一篇综述中得到普及，此前针对常见疾病和性状的早期GWAS未能解释大部分基于家族的遗传力。一个转折点出现在2010年，当时全基因组复杂性状分析表明，共同考虑的常见变异比单独的显著位点解释了更多的身高遗传力，将大部分“缺失”部分重新定义为仅仅“隐藏”在显著性阈值之下。随后的生物银行规模研究证实了常见性状的高度多基因结构，同时仍就稀有变异和结构变异的贡献存在争议。

Debates

剩余的差距是由于稀有变异还是由于尚未被检测到的常见变异？

在基于SNP的遗传力解释了大部分不足之后，争论仍在继续，即剩余部分是反映了芯片未能很好捕获的稀有变异、结构变异和相互作用，还是仅仅是等待更大样本的常见变异——这些区别对研究设计有不同的影响。

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jian Yang
• Naomi Wray
• David Goldstein

Seminal works

• manolio-2009
• yang-2010
• visscher-2012

Frequently asked questions

“缺失遗传力”到底是什么意思？

它是指通过家族和双生子研究显示的性状遗传力与早期GWAS中达到全基因组显著性的单个变异所解释的较小部分之间的差距。

遗传力真的缺失了吗？

很大程度上没有——聚合所有常见变异的方法表明，大部分遗传力隐藏在许多低于显著性阈值的小效应变异中，尽管稀有变异和结构变异可能解释了剩余的一部分。