复杂疾病的遗传基础

复杂疾病的遗传基础涉及常见疾病（如2型糖尿病、冠状动脉疾病以及许多精神和自身免疫性疾病）如何由许多效应较小的遗传变异与环境和生活方式因素共同作用而产生。与单基因孟德尔疾病不同，复杂疾病反映的是累积的遗传易感性，而非单一的致病突变，其遗传结构主要通过全基因组关联研究得以描绘。

Definition

复杂疾病的遗传易感性是指由许多遗传变异（每个变异通常效应较小）与环境因素共同作用，而非由单一完全决定性突变所赋予的患常见疾病的概率升高。

Scope

本条目涵盖常见复杂疾病的遗传结构、常见变异和稀有变异假说、全基因组关联研究已揭示和未揭示的内容、缺失遗传力问题，以及如何在群体层面概念化遗传易感性。它是一个参考和教育性主题，而非临床指导。

Core questions

• 常见复杂疾病的遗传结构是什么——是少数大效应，还是许多小效应，抑或两者兼有？
• 全基因组关联研究贡献了什么，其局限性又是什么？
• 为什么复杂疾病的大部分遗传力仍无法通过已识别的变异来解释？
• 应如何理解遗传易感性与环境和生活方式贡献之间的关系？

Key concepts

• 遗传易感性
• 遗传结构
• 小效应常见变异
• 稀有变异假说
• 全基因组关联研究
• 缺失遗传力
• 多基因风险

Key theories

常见疾病-常见变异假说

这一有影响力的提议认为，对常见疾病的易感性主要归因于效应适中的相对常见遗传变异；它推动了全基因组关联研究，这些研究证实了许多此类变异，但仍有大量遗传力无法解释。

稀有变异假说

普里查德认为，复杂疾病易感性的很大一部分可能归因于许多具有较大个体效应的稀有变异，这一替代假说构成了关于复杂疾病结构持续争论的框架。

Mechanisms

常见复杂疾病通常缺乏单一的致病基因座；相反，易感性累积于许多变异之中，这些变异的个体贡献很小，并受环境暴露和偶然因素的调节。全基因组关联研究扫描基因组，寻找在受影响个体中比未受影响个体更频繁出现的变异，并已识别出大量此类常见变异，这些变异常位于调控区而非蛋白质编码区，这表明基因调控网络受到了扰动。由于已识别的常见变异通常只能解释从家族研究中推断出的部分遗传力，因此人们开始关注稀有变异、结构变异、相互作用以及在全基因组观点下效应可能分布在许多基因上的额外贡献。

Clinical relevance

本主题是理解常见疾病遗传易感性以及如何解释多基因风险信息的基础，强调遗传易感性是概率性的，并与可改变的因素共同作用。其目的是支持在群体层面评估遗传证据，而非作为个体诊断、预后或治疗的依据。

Epidemiology

复杂疾病在大多数人群中占据了慢性病负担的绝大部分。全基因组关联研究已编目了数千个与各种疾病和性状相关的基因座，尽管迄今为止的大多数发现都集中在欧洲血统人群中，这被认为是其广泛适用性的一项局限。

History

早期框架围绕着常见疾病-常见变异假说，与普里查德（Pritchard）2001年提出的稀有变异替代假说相对。2000年代中期，高密度基因分型和首批全基因组关联研究的出现，迅速编目了常见的风险变异，促使人们在2009年认识到缺失遗传力问题，并在此后十年间对这些研究揭示的疾病生物学进行了方法学改进和反思。

Debates

复杂疾病易感性中的常见变异与稀有变异

在全基因组关联研究时代之前，关于是小效应常见变异还是数量更多的稀有变异主导复杂疾病易感性一直存在争议；目前的证据支持常见变异发挥主要作用，同时也为稀有变异的贡献留有空间。

全基因组关联研究究竟带来了什么？

关联研究在生物学洞察、风险预测和临床转化方面的产出既受到赞扬也受到批评，其中包括对祖先多样性有限和个体效应量适中的担忧。

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

复杂疾病的遗传基础与孟德尔疾病有何不同？

孟德尔疾病通常由单一高影响突变引起，该突变在很大程度上决定了疾病状况，而复杂疾病则由许多小效应变异与环境因素共同作用产生，因此没有单一变异具有决定性作用。

如果一种复杂疾病有许多相关基因，这是否意味着它纯粹是遗传性的？

不是。遗传变异有助于易感性，但环境和生活方式因素也起着重要作用，并且大多数相关变异单独只会轻微改变风险。