基因-环境交互作用

基因-环境交互作用是指遗传变异对疾病风险的影响取决于环境暴露，或者等效地说，暴露的影响取决于基因型。它体现了基因和环境并非仅仅是慢性疾病的累加贡献者，而是可以相互影响，因此相同的变异在一种环境中可能有害，而在另一种环境中则无关紧要。

Definition

基因-环境交互作用是指遗传因素对疾病风险的影响依赖于环境暴露的水平（反之亦然），使得它们在特定尺度上的联合效应偏离了各自单独产生的效应。

Scope

本主题涵盖了基因-环境交互作用的含义、统计学交互作用与生物学交互作用的区别、检测基因-环境交互作用所需的研究设计和挑战，以及为何研究结果往往难以复制。它被视为一个群体层面的流行病学和方法学概念，而非针对特定基因型采取行动的指南。

Core questions

• 遗传变异对疾病风险的影响是否在不同环境暴露水平下有所不同？
• 表观交互作用是统计学上的（依赖于尺度）还是生物学上的？
• 可靠检测交互作用需要多大的样本量和何种研究设计？
• 为什么许多已报告的基因-环境交互作用未能复制？

Key concepts

• 统计学交互作用与生物学交互作用
• 效应修饰
• 加性与乘性尺度
• 仅病例研究和病例对照研究用于交互作用分析
• 统计功效与多重检验
• 复制与重现性

Mechanisms

从生物学角度看，遗传变异可能会改变身体对暴露的反应方式——例如通过改变毒素的代谢或对压力的反应——从而使风险仅在易感基因型和暴露同时存在时才升高。从统计学角度看，交互作用被定义为联合效应偏离基线模型（加性或乘性）的情况，这意味着“交互作用”是否存在可能取决于所选择的尺度。可靠地检测交互作用需要大样本、精确测量的暴露以及对多重比较的校正，因为交互作用效应通常比主效应更小且更难估计；这是早期报告常未能复制的原因之一。

Clinical relevance

基因-环境交互作用有助于解释为什么具有相似遗传风险或相似暴露的个体可能产生不同的疾病结局，它也为针对亚群量身定制预防措施提供了理论基础。作为一个参考主题，它描述了如何在人群层面研究基因和环境的联合风险；它不提供个体化的检测或干预建议。

Epidemiology

一个被广泛引用的例子是血清素转运体（5-HTTLPR）变异与应激性生活事件在抑郁症方面的交互作用。一项最初的纵向研究发现该变异调节了应激对抑郁症的影响，但随后一项大型荟萃分析并未支持这种交互作用，这既说明了基因-环境交互作用研究的吸引力，也说明了其复制的困难。

History

效应修饰的概念长期以来一直是流行病学的一部分，但随着基因分型技术的普及，对分子水平基因-环境交互作用的兴趣日益增长。2000年代，一些备受关注的候选基因交互作用研究，例如5-HTTLPR与应激的发现，曾引发了极大的热情，但随后荟萃分析和全基因组方法的兴起揭示了低统计功效、多重检验和重复性差等问题，重塑了当前交互作用的研究方式。

Debates

已报告的基因-环境交互作用是否可重现？

包括5-HTTLPR与应激对抑郁症影响在内的几项著名的候选基因交互作用发现，在大型荟萃分析中未能得到证实，这引发了关于研究统计功效、尺度依赖性、多重检验以及候选基因交互作用研究可信度的争论。

Key figures

• Avshalom Caspi
• Terrie Moffitt
• Neil Risch

Seminal works

• caspi-2003
• risch-2009
• manolio-2009

Frequently asked questions

统计学基因-环境交互作用与生物学基因-环境交互作用有何区别？

统计学交互作用是指联合效应偏离加性或乘性模型，并且可能取决于所使用的尺度；而生物学交互作用是指基因和暴露在共同的因果机制中协同作用；统计学交互作用本身并不能证明存在生物学交互作用。

为什么基因-环境交互作用难以检测？

交互作用效应通常小于主效应，因此检测它们需要大样本、精确的暴露测量以及对大量基因-暴露组合进行检验的严格校正，这就是许多早期发现未能复制的原因。