多基因风险与多因素遗传

多因素遗传描述的是由多种基因与环境因素共同作用而非单一基因决定的疾病和性状。阈值模型解释了这种易感性如何产生离散的疾病，而多基因风险评分试图将个体汇总的遗传贡献总结为一个单一数字，用于风险分层。

Definition

多基因风险和多因素遗传指的是许多微效遗传变异——通常与环境因素共同作用——对某种性状或疾病的贡献，通过多基因风险评分对个体进行总结，该评分聚合了这些变异并根据其估计效应进行加权。

Scope

本条目涵盖了多基因和多因素遗传模型、易感性阈值概念，以及多基因风险评分的构建、解释和局限性。它是一个方法学参考，不提供个体风险数据或检测建议。

Core questions

• 易感性阈值模型如何将连续的遗传和环境易感性转化为离散的疾病？
• 多基因风险评分是如何构建的，它估计了什么？
• 什么限制了多基因评分的临床和咨询应用，包括祖先可移植性？

Key concepts

• 多因素（多基因加环境）遗传
• 易感性与阈值模型
• 复杂性状的遗传力
• 全基因组关联数据
• 多基因风险评分的构建和加权
• 风险分层与个体预测
• 评分的祖先可移植性

Mechanisms

在易感性阈值模型中，潜在的连续易感性——许多微小遗传效应和环境影响的总和——在人群中呈正态分布，易感性超过阈值的个体将受影响。受影响个体的亲属共享部分易感性，这就是为什么复发率随受影响亲属的数量和亲近程度而增加。多基因风险评分通过汇总全基因组的风险等位基因来操作化遗传部分，每个等位基因根据其从全基因组关联研究中估计的效应进行加权，从而将个体置于易感性分布中。由于效应估计主要来源于特定人群，因此评分在不同祖先群体之间的转移并不完美。

Clinical relevance

多基因评分可以将人群分为不同的风险层，目前正在对常见疾病进行研究，但其预测个体结局的价值有限且存在争议；临床医生在评估时应权衡祖先背景和验证情况。本条目描述了模型及其局限性，并非个体筛查或治疗决策的依据。

Epidemiology

该框架适用于常见、复杂的疾病——冠状动脉疾病、2型糖尿病、许多精神疾病和常见的先天性畸形——这些疾病在家族中聚集，但不遵循孟德尔分离定律。大多数大规模多基因评分的推导使用了欧洲祖先人群，限制了其对其他群体的普遍适用性。

History

费舍尔在20世纪早期将孟德尔遗传学与连续性状相协调，奠定了多基因观点的基础；法尔科纳在20世纪60年代将易感性阈值模型形式化用于疾病，解释了多因素疾病的经验性复发模式。21世纪的全基因组关联研究使得直接估计许多微小效应成为可能，从2010年代后期开始，多基因风险评分作为一种个体风险分层的工具被提出，同时伴随着对其效用和公平性的持续争论。

Debates

多基因风险评分是否已准备好用于临床和咨询？

评分可以识别高风险人群，但其对个体的预测准确性、跨祖先群体的有限可移植性以及沟通挑战意味着其在实践中的作用仍存在争议。

Key figures

• Ronald Fisher
• Douglas Falconer
• Cathryn Lewis
• Ali Torkamani

Seminal works

• falconer-1996
• khera-2018
• torkamani-2018

Frequently asked questions

什么是易感性阈值模型？

它将多因素疾病的易感性视为由许多遗传和环境因素构成的连续、正态分布的易感性；易感性超过阈值的人会受影响，这解释了为什么复发率随受影响亲属数量的增加而上升。

多基因风险评分能告诉个体他们是否会患病吗？

不能；它将个体置于人群风险分布中，可以指示高于或低于平均水平的风险，但它不能决定个体结局，并且其准确性因祖先背景和疾病状况而异。