肿瘤药物基因组学

肿瘤药物基因组学具有独特性，因为药物反应受两个基因组的影响：患者的遗传（种系）基因组，它控制抗癌药物的代谢方式以及宿主组织对其的耐受性；以及肿瘤的获得性（体细胞）基因组，它影响药物是否作用于其靶点以及是否出现耐药性。硫嘌呤S-甲基转移酶、NUDT15和二氢嘧啶脱氢酶等酶的种系变异与常见化疗药物的严重毒性风险相关，这使其成为药物基因组学转化应用最广泛的领域之一。

Definition

肿瘤药物基因组学是研究遗传（种系）和肿瘤获得性（体细胞）基因变异如何共同决定抗癌治疗的疗效、耐药性和毒性的学科。

Scope

本条目涵盖了种系和体细胞变异在癌症药物反应中的双重作用，影响化疗毒性的主要种系基因-药物关系（硫嘌呤、氟嘧啶和他莫昔芬的活化），以及预测宿主毒性与预测肿瘤反应之间的概念区别。它将肿瘤药物基因组学视为一个概念性主题，而非剂量或治疗指导的来源。

Core questions

• 种系和体细胞变异在预测癌症药物反应方面有何不同？
• 哪些种系变异与严重的化疗毒性相关，通过哪些酶起作用？
• 肿瘤基因型如何影响疗效和耐药性的出现？
• 为什么肿瘤学是临床药物基因组学中转化应用最广泛的领域之一？

Key concepts

• 种系变异与体细胞变异
• TPMT和NUDT15在硫嘌呤毒性中的作用
• DPYD在氟嘧啶毒性中的作用
• CYP2D6和他莫昔芬的活化
• 宿主毒性与肿瘤反应
• 获得性耐药

Mechanisms

肿瘤中的抗癌药物反应由两个基因组通过不同途径决定。种系基因组控制着激活、灭活和清除细胞毒性药物和靶向药物的酶，因此遗传性功能减退变异可能导致药物或其活性代谢物的毒性积累：低硫嘌呤S-甲基转移酶或NUDT15活性会增加硫嘌呤类药物引起骨髓抑制的风险，二氢嘧啶脱氢酶活性降低会增加氟嘧啶类药物引起严重毒性的风险，而CYP2D6活性则控制着他莫昔芬向其活性代谢物的转化。相比之下，肿瘤的体细胞基因组决定了药物的分子靶点是否存在和活跃，以及治疗过程中是否出现赋予耐药性的改变。因此，预测宿主毒性主要依赖于种系基因分型，而预测疗效和耐药性通常取决于肿瘤（体细胞）分析；必须同时考虑这两个层面才能理解癌症治疗中的反应。

Clinical relevance

本主题旨在帮助临床医生和受训者理解肿瘤学为何将用于毒性风险的种系检测与用于疗效的肿瘤分析区分开来，以及为何有几个种系基因-药物对是药物基因组学中最具可操作性的。它具有参考教育意义，描述了如何对癌症药物反应证据进行推理，而不是个体剂量或治疗决策的基础。

Epidemiology

与化疗毒性相关的种系药物基因变异在不同祖先人群中的频率各不相同，这就是为什么硫嘌呤和氟嘧啶的指南会考虑人群特异性等位基因分布；与疗效相关的体细胞改变则因肿瘤类型和个体肿瘤而异。

Evidence & guidelines

肿瘤学包含了一些最受支持的临床药物基因组学建议：实施指南涉及硫嘌呤剂量与TPMT和NUDT15基因型的关系、氟嘧啶剂量与DPYD基因型的关系，以及CYP2D6对他莫昔芬的影响。这些建议由PharmGKB整理，并由CPIC等实施联盟进行转化。

History

肿瘤学是临床药物基因组学早期且富有成效的领域，因为细胞毒性药物治疗窗窄，且具有严重的剂量限制性毒性，因此其代谢中的遗传差异具有明显的临床后果。对硫嘌呤S-甲基转移酶缺陷以及后来的NUDT15和二氢嘧啶脱氢酶变异的认识，将特定基因型与毒性风险联系起来，而肿瘤基因组分析的兴起则增加了体细胞维度，这在很大程度上定义了当前的癌症治疗。

Debates

种系毒性预测与体细胞疗效预测

癌症药物基因组学涵盖两种不同的用途——种系检测以预测宿主毒性，以及肿瘤分析以预测疗效和耐药性——如何在概念上和操作上将它们整合到护理中是一个持续的讨论。

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

为什么肿瘤药物基因组学涉及两个基因组？

患者的遗传（种系）基因组决定了抗癌药物的代谢和耐受方式，而肿瘤的获得性（体细胞）基因组决定了药物是否有效以及是否产生耐药性，因此两者共同影响药物反应。

哪些种系基因与化疗毒性相关？

TPMT和NUDT15的变异与硫嘌呤毒性相关，DPYD与氟嘧啶毒性相关，CYP2D6活性影响他莫昔芬的活化，这些是肿瘤学中最成熟的种系基因-药物关系之一。