药物基因组学对不良反应的易感性

药物基因组学对不良反应的易感性研究的是患者基因组中遗传变异如何使某些人比其他人更容易受到药物的伤害。药物代谢酶、转运蛋白、药物靶点和免疫识别基因的变异可以改变达到体内的活性药物量或身体对其的反应方式，从而使通常可耐受的剂量对有遗传倾向的个体变成毒性来源。

Definition

药物基因组学对不良反应的易感性是指可遗传的基因变异，它通过改变药物药代动力学（代谢或转运）或药效学（靶点敏感性或免疫识别），增加个体发生药物不良反应的可能性。

Scope

本主题涵盖了药物不良反应的遗传决定因素：代谢酶（如细胞色素P450家族和硫嘌呤S-甲基转移酶）中的多态性、与严重免疫介导反应相关的HLA等位基因，以及将这些知识转化为指导的框架。它以参考性说明的形式呈现，解释了遗传学如何改变药物风险，而不是作为订购检测或为特定患者选择剂量的说明。

Core questions

• 哪些基因变异与特定药物不良反应的较高风险相关？
• 代谢酶中的多态性如何改变药物暴露和毒性？
• 为什么某些严重的免疫介导反应依赖于特定的HLA等位基因？
• 药物基因组学证据如何分级并转化为处方指南？

Key concepts

• 药物代谢酶多态性（例如CYP2D6, CYP2C19）
• 代谢表型（代谢不良型、中间型、广泛型、超快型）
• 硫嘌呤S-甲基转移酶（TPMT）变异
• HLA相关的严重皮肤不良反应
• 药物转运蛋白和靶点变异
• 基因型-表型转化
• 药物基因组学关联的证据分级

Mechanisms

遗传变异通过两种主要途径影响药物安全性。在药代动力学方面，代谢酶（如CYP2D6、CYP2C19和TPMT）和转运蛋白中的多态性改变了药物被激活、失活或清除的速度；代谢不良的基因型可能使标准剂量累积到毒性浓度，而超快代谢的基因型可能过量产生活性代谢物。在药效学和免疫学方面，药物靶点或免疫识别基因中的变异改变了身体的反应：某些HLA I类和II类等位基因通过影响药物或代谢物如何呈递给T细胞，从而易导致严重的免疫介导的皮肤和超敏反应。将基因型与临床上有意义的表型联系起来，并评估这种联系的强度，对于负责任地使用这些信息至关重要（Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021）。

Clinical relevance

药物基因组学易感性解释了可识别的一部分严重药物不良反应，并构成了越来越多的处方指南和说明书的基础。作为一个参考主题，它阐明了为什么有遗传倾向的患者可能对标准暴露产生不良反应，以及如何评估支持性证据；它是描述性的，而不是针对个体进行检测或给药的方案（Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011）。

Epidemiology

赋予风险的变异在不同人群和药物类别中的频率差异显著，因此药物基因组学对不良反应负担的贡献是药物特异性和祖先特异性的。系统评估发现，很大一部分常用药物由多态性酶代谢，这支持了遗传学是药物不良反应变异性的一个可识别来源（Phillips et al., 2001）。

History

该领域从20世纪中叶对药物代谢遗传差异的观察（例如异烟肼乙酰化和假胆碱酯酶缺乏症）发展到现代药物基因组学，其中全基因组方法和精选知识库将特定变异与药物反应联系起来。系统评价和共识指南的努力随后组织了证据，以便对基因型信息进行分级和标准化（Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021）。

Debates

在药物基因组学关联指导实践之前，证据必须有多强？

关联的稳健性差异很大，因此已经开发了框架来评估药物基因组学证据的水平和质量；决定哪些变异是可操作的仍然是一个明确的证据评估问题。

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

基因如何使药物对一个人危险而对另一个人不危险？

基因变异可以改变药物分解的速度或免疫系统对其的反应方式，因此相同的剂量在有遗传倾向的人体内可能累积到毒性水平或引发超敏反应。

哪些类型的不良反应与遗传学联系最紧密？

两种模式反复出现：由多态性酶清除的药物引起的毒性（其中慢代谢者药物累积）以及与特定HLA等位基因相关的严重免疫介导的皮肤或超敏反应。