儿科人群的药物基因组学

儿科人群的药物基因组学关注药物代谢酶、转运蛋白和药物靶点的遗传变异如何在儿童发育的动态背景下表达。从新生儿到青少年，细胞色素P450家族和结合酶等酶的活性遵循成熟轨迹，因此特定基因型产生的药物反应表型并非固定不变，而是随着儿童的成长而变化。该领域研究基因型和个体发育之间的这种相互作用。

Definition

儿科人群的药物基因组学是研究药物反应的可遗传决定因素如何与婴幼儿、儿童和青少年时期药物代谢酶、转运蛋白和靶点表达和活性的发育变化相互作用，从而影响药物暴露和效应的学科。

Scope

本条目涵盖药物处理途径的发育（个体发育）调控、由此导致的基因型与不同年龄观察到的表型之间的不一致，以及实施指南中涉及的主要儿科基因-药物关系，包括儿童白血病中的硫嘌呤。它将儿科药物基因组学视为一个方法论和概念性主题，而非临床或剂量指导。

Core questions

• 药物代谢酶的成熟如何改变儿童基因型预测的表型？
• 在哪些发育阶段，基因型成为药物反应的主导决定因素？
• 哪些儿科基因-药物对有足够的证据指导解读，哪些是从成人推断的？
• 个体发育如何使在成人中更稳定的基因型到表型转化复杂化？

Key concepts

• 发育药理学
• 细胞色素P450酶的个体发育
• 生命早期基因型-表型不一致
• 成熟药代动力学
• TPMT和NUDT15在硫嘌呤反应中的作用
• 从成人证据推断

Mechanisms

儿童的药物处置受身体组成、器官功能，尤其是药物代谢酶和转运蛋白表达的年龄依赖性变化的影响。许多细胞色素P450酶和II期酶在出生时活性较低或缺失，并在数月至数年内逐渐达到或暂时超过成人活性；有些途径在婴儿期会经历明显的表达转换。因此，药物基因组变异是在这种发育基线上解读的：当相关酶尚未表达时，功能减弱的等位基因可能影响不大，而一旦酶成熟，其影响则会增大。如果酶的活性主要由基因决定且在发育上稳定，例如硫嘌呤S-甲基转移酶，那么基因型指导的解读可以更直接地从成人推广到儿童，这也是硫嘌呤药物遗传学成为一个成熟儿科范例的原因。

Clinical relevance

本主题旨在帮助临床医生和受训者理解为何儿科药物基因组学结果需要结合儿童的发育阶段进行解读，以及为何成人基因-药物证据不能总是原封不动地应用于儿童。它具有参考教育意义：它解释了儿科药物反应证据是如何产生和推断的，而不是个体化剂量或治疗决策的基础。

Epidemiology

儿童的药物基因等位基因频率与其来源人群的频率相似，但变异的临床表现取决于发育阶段；儿科药物基因组学证据集中在少数几个治疗领域，其中儿童急性淋巴细胞白血病和硫嘌呤治疗是研究最多的。

Evidence & guidelines

某些基因-药物对的实施指南以儿科数据为依据，最显著的是硫嘌呤剂量与TPMT和NUDT15基因型的关系，而对于许多其他药物，儿科建议是从成人研究中推断出来的，因为专门的儿科药物基因组学试验有限。PharmGKB和实施联盟负责整理基础证据。

History

儿科药物治疗长期以来一直以成人剂量的体重比例缩放来描述，但发育药理学证实药物处理途径的成熟是非线性和途径特异性的。随着种系药物基因组变异的特征化，该领域认识到基因型和个体发育共同决定儿童的反应，而儿童白血病中的硫嘌呤药物遗传学成为早期转化成功的案例。

Debates

成人药物基因组学建议能否推断到儿童？

由于酶的表达随年龄增长而成熟，变异对药物反应的影响在成人和幼儿之间可能有所不同，因此成人基因-药物指导在儿科年龄范围内的适用程度仍不确定，并取决于所涉及途径的发育稳定性。

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

为什么儿童的药物反应基因型可能预测出与成人相同基因型不同的表型？

因为许多药物代谢酶在出生后逐渐成熟，所以变异的功能后果取决于在儿童发育阶段相关酶的表达量。

最成熟的儿科药物基因组学范例是什么？

儿童白血病中的硫嘌呤治疗，其中TPMT和NUDT15基因型与毒性风险相关，是实施指南中最成熟的儿科基因-药物关系之一。