I 期代谢（氧化、还原、水解）

I 期代谢包括生物转化的功能化反应——氧化、还原和水解——这些反应在药物分子上引入或暴露一个极性官能团。这些反应主要由细胞色素 P450 酶主导，它们要么为 II 期结合做准备，要么直接产生更具水溶性（有时也更具反应性）的代谢物。

Definition

I 期代谢是一系列生物转化反应，通过氧化、还原或水解使药物功能化——添加或暴露一个反应性基团——通常产生一个更具极性的代谢物或一个用于后续 II 期结合的底物。

Scope

本主题涵盖三种 I 期反应类型、执行这些反应的酶系统，以及功能化对清除率、代谢物活性和反应性代谢物形成的影响。本内容旨在教育，不提供剂量指导。

Core questions

• 作为 I 期反应，氧化、还原和水解有何区别？
• 哪些酶催化主要的 I 期氧化反应？
• 功能化如何为药物的 II 期结合做准备？
• I 期反应何时会产生活性或反应性代谢物？

Key concepts

• 功能化反应
• 氧化（细胞色素 P450 介导）
• 还原
• 水解（酯酶、酰胺酶、环氧化物水解酶）
• 反应性代谢物和活性代谢物
• 黄素单加氧酶
• 用于结合的极性基团的底物暴露

Mechanisms

I 期反应作用于药物分子本身，以产生或揭示一个官能团。氧化反应数量最多，主要由细胞色素 P450 超家族执行，黄素单加氧酶和其他氧化酶也有贡献；这些反应使碳原子羟基化，使杂原子去烷基化，并氧化氮或硫（Guengerich, 2007）。还原反应（例如偶氮、硝基或羰基的还原）和水解反应（酯酶和酰胺酶对酯和酰胺的水解，或环氧化物水解酶对环氧化物的水解）构成了其余部分。新引入的基团既增加了极性，又为 II 期结合提供了化学“把手”。由于氧化可以产生亲电中间体，I 期代谢也是可能产生与毒性相关的反应性代谢物的步骤（Guengerich, 2007）。这些酶，特别是 P450 酶的总体能力，是代谢清除率和患者间暴露变异性的主要决定因素（Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013）。

Clinical relevance

I 期代谢能力及其受酶诱导、抑制和遗传变异的调节，导致个体间药物暴露的差异以及与反应性代谢物相关的毒性。本条目描述了化学和酶学作为参考资料；它不是个体给药或相互作用决策的基础。

Evidence & guidelines

反应化学和细胞色素 P450 在氧化功能化中的主导作用已在综合综述中得到证实（Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013），I 期代谢能力与药物反应变异性之间的联系已在主要临床综述（Wilkinson, 2005）和标准教科书（Rowland & Tozer, 2011）中进行了总结。

History

认识到药物氧化是由一种具有特征性 450 nm 吸收的血红蛋白催化，使得细胞色素 P450 在 20 世纪后期被确立为核心的 I 期酶系统。两阶段方案——功能化后进行结合——成为描述生物转化的标准框架，后来的研究强调了 P450 反应的多样性及其在产生反应性代谢物中的作用（Guengerich, 2007）。

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

I 期代谢和 II 期代谢有什么区别？

I 期反应使药物功能化——通过氧化、还原或水解添加或暴露一个反应性基团——而 II 期反应将药物或其 I 期产物与内源性分子结合。I 期通常（但并非总是）在 II 期之前发生。

I 期反应总是使药物失活吗？

不。功能化可以产生具有药理活性、无活性或化学反应性的代谢物；特别是前体药物，它们依赖于 I 期（或 II 期）反应来产生其活性形式。