肝脏代谢与清除

肝脏是药物代谢的主要场所，它将药物化学转化为通常更具水溶性且更易排泄的代谢物。肝脏代谢与胆汁排泄共同负责许多药物的清除，肝脏清除药物的速度取决于肝血流量、酶活性和蛋白质结合。

Definition

肝脏代谢是指药物的酶促生物转化，通常分为I期（功能化）和II期（结合）反应；肝清除率是指肝脏每单位时间清除的血液中药物的体积，由肝血流量、非结合分数和内在代谢能力决定。

Scope

本主题涵盖药物生物转化的阶段、细胞色素P450系统、肝清除率的决定因素、提取率以及描述肝脏如何从血液中清除药物的生理模型。它是一个参考和教育条目，不提供剂量或相互作用管理建议。

Core questions

• 肝脏如何将药物化学转化为可排泄的形式？
• 哪些酶系统执行药物生物转化？
• 什么决定了肝脏清除特定药物的速度？
• 受血流限制和受容量限制的药物在清除行为上有何不同？

Key concepts

• I期和II期生物转化
• 细胞色素P450酶
• 肝提取率
• 内在清除率
• 受血流限制与受容量限制的消除
• 首过代谢
• 胆汁排泄和肠肝循环

Key theories

肝清除率的充分混合（静脉平衡）模型

Wilkinson和Shand将肝清除率表达为肝血流量、非结合分数和内在清除率的函数，区分了受血流限制（高提取率）和受容量限制（低提取率）的药物。

肝消除的分散模型

Roberts和Rowland使用分散模型描述了肝消除，该模型代表了血液通过肝脏的转运时间分布，为充分混合模型和平行管模型提供了替代方案。

Mechanisms

药物主要通过I期反应（氧化、还原、水解）进行代谢，这些反应通常由细胞色素P450酶催化，以及II期结合反应，将极性基团连接到药物上以增强排泄。产生的代谢物通过胆汁或尿液排出。肝清除率受肝血流量、药物的非结合分数和代谢酶的内在清除率控制；对于高提取率药物，清除率接近血流量且受血流限制，而对于低提取率药物，清除率取决于酶活性和结合，且受容量限制。生理清除模型，包括充分混合模型和分散模型，将这些决定因素与药物单次通过肝脏时被清除的比例联系起来。

Clinical relevance

肝脏代谢是首过效应、药物暴露变异性以及许多药物-药物相互作用和药理遗传学差异的基础。本条目总结了这些机制，以供教育参考，并非提供剂量或相互作用管理建议的来源。

Evidence & guidelines

监管机构发布了关于评估药物代谢和基于代谢的药物相互作用的技术指南；基础的清除理论在标准药代动力学教材中有所阐述。

History

肝清除率的生理学理解在20世纪70年代得以巩固，当时Wilkinson和Shand用血流量、结合和内在活性来表达清除率，区分了受血流限制和受容量限制的药物。随后的工作，包括Roberts和Rowland的分散模型，完善了肝脏内部转运的表示方式，而细胞色素P450酶的分子表征则解释了代谢变异性的大部分原因。

Debates

哪种生理模型最能描述肝清除率？

充分混合模型、平行管模型和分散模型对药物浓度沿肝窦变化的假设不同，它们在高提取率药物方面可能存在差异；模型的选择仍然是药代动力学中的一个方法学讨论。

Key figures

• Grant Wilkinson
• Donald Shand
• Malcolm Rowland
• Michael Roberts

Seminal works

• wilkinson-shand-1975
• roberts-rowland-1986

Frequently asked questions

I期和II期代谢有什么区别？

I期反应引入或暴露一个功能基团（例如通过氧化），通常通过细胞色素P450酶，而II期反应将药物或代谢物与极性分子结合，使其更具水溶性以便排泄。

什么是高提取率药物？

高提取率药物是指肝脏在单次通过中非常有效地清除的药物，因此其肝清除率接近肝血流量，并且对血流量的变化敏感，而不是对酶活性敏感。