药物代谢与生物转化
药物代谢，或称生物转化，是指身体通过酶催化的化学反应，将药物及其他外源化合物（异生物质）转化为不同分子（称为代谢产物）的过程。这些反应通常会使亲脂性药物水溶性增强，以便排出体外；它们可以使药物失活，有时会激活前体药物，偶尔也会产生导致毒性的活性物质。作为药物化学和药学化学的一个领域，它将分子的化学结构与其生物学命运联系起来。
Definition
药物代谢（生物转化）是指药物通过酶的作用转化为一种或多种化学结构不同的代谢产物，通常会增加亲水性以促进消除，并改变母体化合物的药理学和毒理学活性。
Scope
本领域旨在引导读者了解身体如何化学转化药物：经典地分为I相（功能化）和II相（结合）反应，催化这些反应的主要酶家族，导致个体间代谢差异的遗传和环境因素，以及毒性代谢产物的形成。它将代谢视为药物设计、吸收-分布-代谢-排泄（ADME）科学和药物相互作用预测的化学和药理学基础；它不提供临床剂量指导。
Sub-topics
Core questions
- 身体如何将药物化学转化为可排泄的代谢产物？
- I相功能化反应与II相结合反应有何区别？
- 哪些酶家族执行生物转化，它们的活性由什么决定？
- 为什么个体之间的代谢速率和途径差异如此之大？
- 代谢何时会使药物失活、激活前体药物或产生毒性代谢产物？
Key concepts
- 生物转化
- I相（功能化）反应
- II相（结合）反应
- 细胞色素P450酶
- 首过代谢
- 前体药物激活
- 活性（毒性）代谢产物
- 酶诱导和抑制
- 药物遗传学变异性
- 清除和消除
Mechanisms
生物转化通常分为两个阶段。I相反应通过氧化、还原或水解引入或暴露一个功能基团（例如羟基、氨基或羧基），最常由细胞色素P450（CYP）酶催化；这些反应会适度增加极性并常使药物失活，尽管它们也可能产生活性中间体。II相反应随后将母体药物或其I相代谢产物与内源性分子（如葡萄糖醛酸、硫酸盐、谷胱甘肽或乙酰基、甲基）结合，通常会产生水溶性更强、更易排泄的产物。这些酶系统之间的平衡，以及它们受其他药物的诱导或抑制作用，以及其遗传决定的活性，共同决定了有多少活性药物进入体循环以及其持续时间。
Clinical relevance
了解生物转化可以解释为什么药物作用时间不同，为什么两种药物同时使用会通过共享酶改变彼此的水平，以及为什么有些患者代谢药物的速度比其他人快得多或慢得多。它是前体药物和代谢稳定分子设计以及药物相互作用和药物遗传学研究解释的基础。本领域描述了这些现象的化学和生物学基础，并非个体化剂量或治疗说明的来源。
Evidence & guidelines
本领域的知识基于体外酶和微粒体研究、动物和人体药代动力学数据以及构效分析，并综合于药物代谢的综述和教科书中。关于药物代谢和药物相互作用研究的监管指南（例如来自美国FDA和EMA）以及药物遗传学剂量框架（例如CPIC和荷兰药物遗传学工作组的指南）将这些科学转化为药物开发和处方的预期，但本领域条目本身是一个教育性概述，而非临床方案。
History
身体会化学改变药物的认识可追溯到19世纪对苯甲酸等物质的研究，但现代药物代谢学在20世纪中叶随着R. T. Williams将生物转化概念性地划分为功能化和结合反应而逐渐成形。从20世纪60年代起，细胞色素P450酶的发现和表征，以及后来人类CYP和结合酶家族的分子克隆，使该领域成为药物发现和ADME预测的核心机制化学科学。
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- 药物代谢和生物转化有什么区别？
- 这两个术语可互换使用，均指药物通过酶催化转化为代谢产物的化学过程；“生物转化”强调化学变化，而“药物代谢”是常见的药理学标签。
- 代谢总是使药物失活吗？
- 不。代谢通常会降低活性并有助于排泄，但它也可以将无活性的前体药物转化为其活性形式，或产生导致毒性的活性代谢产物。