药物消除与清除率

消除是指药物从体内不可逆地丢失，通过排泄未代谢药物（主要经肾脏）和代谢作用实现。清除率是量化消除的参数：它是单位时间内从血浆中清除药物的体积，也是在给定剂量下决定药物总暴露量的唯一参数。

Definition

清除率是连接药物消除速率与血浆浓度的比例常数；操作上，它是单位时间内药物被完全清除的血浆体积，而全身清除率是所有消除器官清除率的总和。

Scope

本主题涵盖药物如何离开身体——以肾脏排泄和肝脏代谢为主要途径——以及概括消除能力的清除率参数。它讨论了器官清除率的可加性、肝脏清除率的生理模型以及肾功能评估的作用。本内容为概念性和教育性，不提供剂量说明。

Core questions

• 给定药物通过哪些途径（肾脏、肝脏及其他）被消除？
• 为什么清除率而不是半衰期被认为控制药物暴露量？
• 器官血流量、内在清除率和蛋白结合如何影响肝脏消除？
• 在对经肾脏清除的药物进行推理时，如何量化肾功能？

Key concepts

• 全身（系统）清除率
• 器官清除率的可加性
• 肾脏清除率（滤过、分泌、重吸收）
• 肝脏清除率和提取率
• 内在清除率
• 肾小球滤过率及其估算
• 肝肠循环
• 血流限制性消除与能力限制性消除

Mechanisms

清除率表示身体消除药物的总体能力，是控制给定剂量下药物总暴露量的唯一药代动力学参数（Rowland, Benet & Graham, 1973; Toutain & Bousquet-Mélou, 2004）。由于不同器官并行消除药物，总清除率是肾脏、肝脏和其他器官清除率的总和。肝脏清除率取决于肝脏血流量、肝酶的内在代谢能力以及药物的非结合部分；对于高提取率药物，它受血流量限制，对于低提取率药物，则受酶活性限制（Wilkinson & Shand, 1975）。肾脏消除结合了肾小球滤过、主动肾小管分泌和重吸收，因此估算肾小球滤过率对于表征经肾脏清除的药物至关重要（Levey et al., 2009）。一些药物及其代谢物通过胆汁分泌，从肠道重吸收，并返回循环——即肝肠循环——这可以延长其在体内的持续时间（Roberts et al., 2002）。

Clinical relevance

清除率是将维持剂量与平均稳态浓度联系起来的参数，肾功能或肝功能受损会降低清除率并增加药物暴露量。本条目解释了消除的决定因素，以便理解这种推理；它描述了原理，并非调整个体剂量的依据。

Evidence & guidelines

使用经过验证的基于肌酐的方程（Levey et al., 2009）估算肾小球滤过率，是药代动力学推理和肾功能受损剂量监管指南中肾功能评估的基础。生理清除模型（Wilkinson & Shand, 1975）和基本的清除率概念（Rowland et al., 1973）已编入临床药代动力学参考文献。

History

清除率在20世纪70年代早期被确立为药代动力学的核心组织参数（Rowland, Benet & Graham, 1973），肝脏清除率对血流量和内在活性的生理依赖性不久后被正式确定（Wilkinson & Shand, 1975）。在肾脏方面，肾小球滤过率的连续估算方程，最终形成了CKD-EPI方程（Levey et al., 2009），完善了肾脏消除能力的量化方法。

Key figures

• Malcolm Rowland
• Leslie Z. Benet
• Grant R. Wilkinson
• Andrew S. Levey
• Pierre-Louis Toutain

Seminal works

• rowland-1973
• wilkinson-shand-1975
• levey-2009

Frequently asked questions

为什么说清除率而非半衰期控制药物暴露量？

清除率直接关联消除速率与血浆浓度，因此对于给定的给药速率，它决定了平均稳态浓度和总暴露量。半衰期是一个派生参数，取决于清除率和分布容积。

药物消除的主要途径有哪些？

主要途径是未代谢药物的肾脏排泄和肝脏代谢，对于某些药物，胆汁排泄和其他器官也有贡献。全身清除率是所有消除器官实现清除率的总和。