酶促失活与β-内酰胺酶

临床上最重要的耐药策略之一是在抗生素发挥作用之前将其破坏或进行化学修饰。β-内酰胺酶是水解青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类药物β-内酰胺环的酶，是这类策略的典型代表。但细菌也能产生修饰氨基糖苷类和其他药物的酶，使其失活而无需改变药物靶点。

Definition

酶促失活是指通过酶对抗菌药物进行化学破坏或修饰，使其无法结合靶点而产生的耐药性；β-内酰胺酶是其典型例子，它们水解青霉素、头孢菌素、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类药物共有的β-内酰胺环。

Scope

本主题涵盖酶促耐药性：β-内酰胺酶对β-内酰胺类药物的水解破坏，这些酶的主要分类方案，以及更广泛的药物修饰酶类别，如氨基糖苷修饰酶。靶点改变和外排泵在相关主题中讨论。本论述侧重于作用机制和微生物学，而非临床方面，不包括剂量或治疗指导。

Core questions

• 酶如何在不改变抗生素靶点的情况下使其失活？
• β-内酰胺酶催化什么反应，作用于哪些药物？
• β-内酰胺酶如何分类，为何分类很重要？
• 还有哪些药物类别被修饰酶灭活？

Key concepts

• β-内酰胺酶水解
• 丝氨酸型与金属β-内酰胺酶
• Ambler分子分类A-D类
• Bush-Jacoby功能分类
• 超广谱β-内酰胺酶
• 碳青霉烯酶
• 氨基糖苷修饰酶
• β-内酰胺酶抑制剂

Mechanisms

酶促耐药性使药物本身失去活性。β-内酰胺酶水解四元β-内酰胺环，该环对于这些抗生素的活性至关重要，从而使其失去抑制青霉素结合蛋白的能力。它们通过两种互补的方式进行分组：基于氨基酸序列的Ambler分子分类方案（A、C和D类使用活性位点丝氨酸，而B类是需要锌的金属酶），以及基于功能底物和抑制剂谱的Bush-Jacoby方案。一些β-内酰胺酶具有狭窄的底物范围，而超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶则能水解更广泛的β-内酰胺类药物，包括曾被认为稳定的药物。其他药物类别通过修饰而非裂解而失活：氨基糖苷修饰酶通过添加化学基团（通过乙酰化、磷酸化或腺苷酸化）来阻止药物结合核糖体。β-内酰胺酶抑制剂通过结合酶而非细菌靶点来对抗其中一些酶（Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010）。

Clinical relevance

β-内酰胺酶的类型在很大程度上决定了微生物对哪些β-内酰胺类药物产生耐药性，而超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶的传播是理解多重耐药革兰阴性菌感染的关键；分类是解释耐药表型的参考知识。本条目描述了酶学，不提供治疗、药物选择或剂量建议。

Epidemiology

β-内酰胺酶数量众多且分布广泛，已描述了数千种变体，其中许多存在于移动遗传元件上，促进了全球传播。超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶已在全球肠杆菌科细菌和其他革兰阴性菌中传播，而氨基糖苷修饰酶也同样广泛分布（Bush & Jacoby, 2010; Munita & Arias, 2016）。

Evidence & guidelines

此处的分类和机制描述遵循了广泛引用的β-内酰胺酶和修饰酶综述（Bush & Bradford, 2016; Bush & Jacoby, 2010; Ramirez & Tolmasky, 2010）。本条目旨在教育，不提供临床指南。

History

早在青霉素广泛应用于临床之前，细菌中就已发现了一种破坏青霉素的酶。随着新的β-内酰胺类药物的引入，细菌通过不断扩大的β-内酰胺酶多样性做出反应。Ambler分子分类和Bush-Jacoby功能分类方案为组织这些酶提供了互补的框架，随后出现的超广谱β-内酰胺酶和碳青霉烯酶标志着对更广泛β-内酰胺类药物耐药性的连续浪潮（Bush & Jacoby, 2010; Bush & Bradford, 2016）。

Key figures

• Karen Bush
• George A. Jacoby
• Richard P. Ambler
• Marcelo E. Tolmasky

Seminal works

• bush-jacoby-2010
• bush-bradford-2016
• ramirez-tolmasky-2010

Frequently asked questions

β-内酰胺酶有什么作用？

它们水解青霉素、头孢菌素及相关抗生素的β-内酰胺环，破坏药物抑制细菌细胞壁合成所需的结构。

β-内酰胺酶如何分类？

通过两种互补方案：基于蛋白质序列的Ambler分子分类A-D类（丝氨酸型与金属酶），以及基于底物和抑制剂谱的Bush-Jacoby功能分类。