靶点修饰与外排机制

两种常见的耐药策略不破坏抗生素本身，而是在细胞内部使其失效：一是改变或保护药物作用的分子，使其不再结合；二是主动将药物泵出细胞，使其在发挥作用前就被排出。靶点修饰和外排共同解释了许多抗生素类别的耐药性，并常常是多重耐药性的基础。

Definition

靶点修饰是指任何降低药物对其结合位点亲和力的改变——包括突变、化学修饰（如甲基化）、通过特异性蛋白进行保护，或用耐药变体替换靶点；而外排是指膜泵将药物主动运出细胞；两者都降低了药物在其作用位点的有效浓度。

Scope

本主题涵盖通过改变药物靶点（通过突变、酶修饰、靶点保护或靶点替换）以及通过膜转运系统主动外排（伴随摄取减少）实现的耐药性。药物本身的酶促失活在相关主题中讨论。本主题的论述侧重于机制和微生物学层面，而非临床层面。

Core questions

• 改变或保护药物靶点如何在不破坏药物的情况下赋予耐药性？
• 靶点修饰可以采取哪些分子形式？
• 外排泵如何降低细胞内药物浓度？
• 为什么外排系统通常会同时对多种药物类别产生耐药性？

Key concepts

• 靶点位点突变
• 靶点酶促修饰（例如，甲基化）
• 靶点保护蛋白
• 靶点替换和旁路
• 外排泵
• 多药外排系统
• 通透性降低

Mechanisms

基于靶点的耐药性通过降低药物对其作用位点的亲和力来发挥作用。这可以通过编码靶点的基因突变、靶点的酶促修饰（如核糖体RNA的甲基化）、结合靶点并将其从药物中置换或屏蔽的靶点保护蛋白，或获得替代的、对药物不敏感的靶点版本来绕过敏感靶点来实现。外排机制则不同：膜转运蛋白主动将抗生素从细胞质或周质中排出，使其细胞内浓度低于抑制水平。一些外排泵具有狭窄的特异性，但广谱的多药外排泵可以排出几种不相关的药物类别，并且外排通常与外膜通透性降低协同作用，以限制药物积累（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007）。

Clinical relevance

靶点修饰和外排解释了不被β-内酰胺酶抑制剂逆转且常跨越多个药物类别的耐药表型，这对于解释耐药模式和交叉耐药性是参考知识。本条目描述了这些分子机制，不提供剂量或治疗建议。

Epidemiology

外排系统和可修饰的靶点在细菌物种中广泛存在，其内在和获得性形式都对全球耐药性有所贡献。广谱外排和靶点保护基因存在于环境和临床分离株中，导致多重耐药表型在不同物种间反复出现（Davies & Davies, 2010; Blair et al., 2015）。

Evidence & guidelines

此处的机制描述综合了广泛引用的分子耐药性综述（Blair et al., 2015; Munita & Arias, 2016; Alekshun & Levy, 2007）。本条目旨在教育，不提供临床指南。

History

当四环素耐药性被追溯到一种能量依赖性外排蛋白时，主动外排作为一种耐药机制得以确立，随后的研究确定了广谱多药外排系统。与此同时，核糖体和其他靶点修饰以及靶点保护蛋白被表征为独特的耐药途径，从而将靶点改变和外排与酶促失活一起确立为核心类别（Alekshun & Levy, 2007; Blair et al., 2015）。

Key figures

• Laura J. V. Piddock
• Stuart B. Levy
• Cesar A. Arias
• Julian Davies

Seminal works

• blair-2015
• alekshun-levy-2007
• munita-arias-2016

Frequently asked questions

如果药物仍然存在，靶点修饰如何引起耐药性？

通过改变药物必须结合的分子——通过突变、化学修饰、保护或替换——从而降低药物的亲和力，使其无法有效抑制其靶点。

为什么外排泵通常会同时导致对多种药物的耐药性？

一些外排泵具有广泛的底物特异性，可以排出几种结构不相关的抗生素，因此单个泵系统可以降低多种药物类别的细胞内水平。