无义突变和移码突变

无义突变和移码突变都倾向于截短蛋白质。无义突变将编码氨基酸的密码子转换为过早终止密码子，而移码突变（由插入或删除非三的倍数碱基引起）会改变阅读框，导致下游密码子被错误解读，通常会过早达到终止位点。两者都是遗传疾病中功能丧失的常见机制。

Definition

无义突变是将有义密码子转换为终止密码子，从而过早终止翻译的改变；移码突变是插入或删除非三的倍数数量的核苷酸，这会改变下游阅读框并通常产生过早终止密码子。

Scope

本主题涵盖两种截短机制：引入过早终止密码子的无义替换，以及改变翻译阅读框的小片段插入或删除。它探讨了它们共同的下游后果——过早终止，通常随后是无义介导的转录本降解——以及如何解释截短变异。这是一篇参考条目，而非临床指南；保留阅读框的单碱基替换在点突变中讨论。

Key concepts

• 过早终止密码子
• 阅读框
• 插入/缺失（indel）
• 无义介导的mRNA降解（NMD）
• 功能丧失
• 截短变异
• 单倍剂量不足

Mechanisms

无义突变通过碱基替换直接产生过早终止密码子。当长度不是三的倍数的插入或删除改变了核苷酸分组为密码子的方式时，就会发生移码，从而使所有下游序列以不同的阅读框读取，并且通常很快就会遇到终止密码子。在这两种情况下，结果通常是截短或无功能的蛋白质。许多带有过早终止密码子的转录本会被无义介导的mRNA降解（NMD）识别并降解，这是一种监测途径，可减少潜在有害截短蛋白质的产生（Kervestin & Jacobson, 2012）。NMD是否起作用取决于过早终止位点相对于诸如最后一个外显子-外显子连接点等特征的位置，这会影响截短变异是导致功能丧失还是产生残留的改变产物。

Clinical relevance

无义变异和移码变异通常被归类为可能的功能丧失，并且在功能丧失是既定致病机制的基因中，在解释框架中对致病性具有很强的权重。它们的作用可能受到NMD以及基因内改变位置的调节。本主题描述了如何识别、命名和权衡这些变异，并非个体诊断或治疗决策的依据。

Evidence & guidelines

ACMG/AMP框架（Richards et al., 2015）将预测的无效变异（包括无义和移码改变）视为基因中功能丧失是已知机制的强致病性证据，但对变异位置和NMD有注意事项；HGVS命名法（den Dunnen et al., 2016）规范了这些改变的描述方式。

Debates

所有截短变异都表现为无效等位基因吗？

位于基因3'端附近、最后一个外显子中或逃避无义介导降解的转录本中的截短变异可能产生部分功能性或稳定的截短蛋白质，而非完全功能丧失，因此过早终止位点的位置对解释很重要。

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

为什么移码通常会产生过早终止密码子？

改变阅读框会改变所有下游核苷酸分组为密码子的方式，产生一个本质上随机的新序列，其中通常在短距离内遇到三个终止密码子中的一个。

什么是无义介导的降解？

它是一种细胞监测途径，可检测带有过早终止密码子的信使RNA并将其降解，从而减少截短蛋白质的产生，进而影响无义和移码变异的后果。