序列变异分类框架

序列变异分类框架是结构化的规则集，它将有关DNA变异的零散证据转化为单一的、可重现的意义类别。它不依赖于个人判断，而是明确规定了哪些证据类型有效、每种证据的权重以及加权证据如何组合成致病性、可能致病性、意义未明、可能良性和良性等层级。

Definition

序列变异分类框架是一套编码化的证据标准和组合规则，它利用群体、计算、功能和分离证据，将DNA序列变异分配到已定义的意义类别中。

Scope

本条目涵盖了基于证据的变异分类逻辑：所使用的证据线索、分层输出、针对种系和体细胞变异的主导框架，以及一致性和重新分类的实际挑战。这是一个方法论主题，而非针对任何个体变异的临床指导。

Core questions

• 哪些证据类别是可接受的，每种证据如何加权？
• 加权标准如何组合成最终的意义层级？
• 种系和体细胞框架在目标和输出上有何不同？
• 如何保持实验室之间分类的一致性，以及何时应重新分类变异？

Key concepts

• 五层种系分类
• 证据标准和强度级别
• 人群频率证据
• 计算（in silico）预测
• 功能和分离证据
• 意义未明变异
• 随时间推移的重新分类

Mechanisms

一个框架定义了离散的证据标准——例如，在大型人群数据库中的缺失或罕见性、计算预测的损伤、实验功能数据、从头发生以及在家族中与疾病共分离——并为每个标准分配一个方向（倾向于致病性或良性）和强度（如支持性、中等、强、非常强）。然后，根据明确的规则，将给定变异所符合的标准进行组合，以得出五个种系层级之一（Richards et al., 2015）。人群参考资源，如大型约束数据库，提供了大部分频率证据，并量化了每个基因对变异的耐受程度（Karczewski et al., 2020），而计算优先排序工具在正式分类之前对候选变异进行排序（Eilbeck et al., 2017）。癌症框架将此逻辑应用于临床可操作性而非遗传风险，根据治疗、预后和诊断意义对体细胞变异进行排名（Li et al., 2017）。

Clinical relevance

分类框架决定了如何向临床医生和患者报告变异发现，理解其层级和局限性对于评估分子报告至关重要。本条目解释了这些类别背后的推理；它不提供变异特异性解释或咨询，这需要合格的临床意见。

Evidence & guidelines

主要的种系参考是2015年ACMG/AMP指南（Richards et al., 2015），主要的体细胞参考是2017年AMP/ASCO/CAP指南（Li et al., 2017）。人群约束数据（Karczewski et al., 2020）和变异优先排序综述（Eilbeck et al., 2017）描述了这些框架所依据的证据来源。

History

在标准化标准出现之前，实验室使用不一致的临时规则对变异进行分类，导致对同一变异产生相互矛盾的判断。2015年ACMG/AMP指南将种系实践整合为共享的五层方案，2017年AMP/ASCO/CAP指南对癌症也做了同样的工作；随后不断扩充的人群数据库进一步完善了基于频率的标准。

Debates

如何解决实验室之间不一致的分类？

同一变异有时会被不同实验室以不同方式分类，因为标准的运用涉及判断；建议通过数据共享和明确规定标准强度来减少不一致性，但残余的主观性仍然存在。

Seminal works

• richards-2015
• li-2017

Frequently asked questions

ACMG/AMP种系框架中的五个类别是什么？

致病性、可能致病性、意义未明、可能良性和良性——通过根据既定规则组合加权证据线索来分配。

为什么同一变异在遗传性疾病和癌症中的分类可能不同？

种系框架关注变异是否导致遗传性疾病，而癌症框架根据临床可操作性（如治疗相关性）对体细胞变异进行排名，因此目标和输出不同。