受体类型与G蛋白信号传导

药物受体可分为少数几个结构和功能超家族，每个超家族都具有独特的信号转导模式。其中最大且药物作用最广泛的是G蛋白偶联受体（GPCR）家族，其七次跨膜结构将配体结合与细胞内G蛋白和第二信使偶联；其他主要类别包括配体门控离子通道、酶联（激酶）受体和细胞内核受体。

Definition

受体药理学是研究药物受体的结构类别和信号转导机制的学科，特别是G蛋白偶联受体信号级联，通过这些机制，受体激活转化为细胞和生理反应。

Scope

本主题概述了主要的受体超家族及其信号转导逻辑，重点关注GPCR和G蛋白信号传导。内容涵盖受体分类、G蛋白循环和第二信使级联、快速离子型信号与较慢代谢型信号之间的时间对比，以及变构调节、偏向激动和脱敏等概念。这是一篇机制性参考条目，不提供临床指导。

Core questions

• 主要的受体超家族有哪些，它们之间有何不同？
• G蛋白偶联受体如何跨膜转导信号？
• 哪些第二信使在细胞内传递信号？
• 为什么离子通道受体在几毫秒内起作用，而GPCR和核受体作用较慢？
• 什么是偏向激动和变构调节，它们对药物设计为何重要？

Key concepts

• 受体超家族（GPCR、配体门控离子通道、激酶偶联、核受体）
• 七次跨膜（7TM）结构
• 异源三聚体G蛋白（Gs、Gi、Gq）
• 第二信使（cAMP、IP3、二酰甘油、钙）
• 离子型与代谢型信号传导
• 变构调节和偏向激动
• 受体脱敏和内吞

Key theories

三元复合物和构象选择

GPCR激活通过配体、受体和G蛋白之间的平衡来描述，其中激动剂稳定活性受体构象；该模型的扩展解释了组成型活性、反向激动和偏向信号传导。

Mechanisms

受体根据其信号转导方式进行分组。配体门控离子通道（离子型受体）在结合后几毫秒内打开一个孔道，产生快速的突触信号。GPCR（代谢型、七次跨膜受体）将激动剂结合与异源三聚体G蛋白偶联，其α和β-γ亚基随后调节效应酶和通道：Gs刺激腺苷酸环化酶，Gi抑制腺苷酸环化酶以调节环磷酸腺苷（cAMP）水平，而Gq激活磷脂酶C以生成肌醇三磷酸和二酰甘油并释放细胞内钙。激酶偶联受体通过磷酸化级联转导信号，核受体在细胞内结合亲脂性配体，并在数小时内作为配体调节的转录因子发挥作用。Kenakin和Miller将GPCR描述为构象灵活的蛋白质，其配体可以稳定不同的活性状态，这是变构调节和偏向激动的基础；持续激活会触发脱敏和内吞作用，从而限制和重塑反应。

Clinical relevance

很大一部分上市药物通过GPCR和其他受体超家族发挥作用，因此理解信号转导类别有助于解释药物为何具有特定的作用谱和时间进程。本条目是描述性和教育性的，不提供治疗或剂量建议。

Evidence & guidelines

受体命名和分类遵循IUPHAR/BPS药理学指南框架和IUPHAR定量药理学术语；机制细节在标准药理学参考文献中得到整合。

History

Rodbell和Gilman在20世纪70年代至80年代对G蛋白信号传导的生化解析，以及Lefkowitz和Kobilka对肾上腺素能受体和其他GPCR的克隆和结构表征，确立了受体信号转导的分子图景。这些进展在1994年和2012年获得了诺贝尔奖的认可，将受体药理学从现象学转变为分子科学，并奠定了变构和偏向信号传导的现代概念。

Debates

偏向激动能否带来更安全的药物？

选择性地激活受体某些下游通路而保留其他通路的配体有望将治疗信号与不良信号分离，但将实验室中的偏向信号传导转化为可靠的临床益处仍存在争议。

Key figures

• Robert Lefkowitz
• Brian Kobilka
• Alfred Gilman
• Martin Rodbell
• Terry Kenakin

Seminal works

• kenakin-2010
• gronemeyer-2004
• neubig-2003

Frequently asked questions

为什么G蛋白偶联受体是如此常见的药物靶点？

GPCR构成了最大的受体超家族，位于细胞表面，药物可以接触到它们，并通过多功能的第二信使信号传导控制许多生理系统，这使得它们成为可及且具有高影响力的靶点。

配体门控离子通道与GPCR有何不同？

配体门控离子通道在结合后几毫秒内直接打开一个孔道（快速、离子型信号传导），而GPCR通过G蛋白和第二信使间接作用，时间尺度较慢（代谢型信号传导）。